Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности

---

Обзор мировой литературы

 

Карпов Станислав Юрьевич, кандидат медицинских наук, гепатолог

Клиника им. Е. М. Тареева, ММА им. И. М. Сеченова; Клиника Медэлит

Содержание

1.1 Поражение печени при хроническом гепатите С низкой степени активности

    1.1.1 Частота и темпы прогрессирования ХГС низкой степени активности

    1.1.2 Факторы прогрессирования ХГС низкой степени активности

    1.1.3 Цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома, как исход ХГС низкой степени активности

    1.1.4 ХГС с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз

    1.1.5 Неинвазивные методы определения активности воспалительного процесса и выраженности фиброза

1.2 Системные проявления ХГС низкой степени активности

    1.2.1 Частота и спектр системных проявлений ХГС низкой степени активности, ассоциированных с криоглобулинемией. Криоглобулинемический синдром.

    1.2.2 Системные проявления ХГС низкой степени активности, не ассоциированные с криоглобулинемией.

    1.2.3 Поражение кожи. Синдром Рейно

    1.2.4 Поражение суставов, мышц

    1.2.5 Поражение периферической и центральной нервной системы

    1.2.7 Поражение лёгких

    1.2.8 Поражение экзокринных и эндокринных желез

    1.2.9 Поражение системы крови. В-клеточная неходжкинская лимфома. MALT лимфома.

1.3 Лечение хронического гепатита С низкой степени активности

Заключение

Список литературы 

 

В настоящее время вирусом гепатита С (HCV) инфицировано более 170 миллионов человек в мире. Такая широкая распространённость инфекции объясняется тем, что у 75-85% больных, перенесших острый вирусный гепатит С, развивается хроническое поражение печени. Столь высокий процент хронизации процесса обусловлен, в первую очередь, уникальной способностью вируса к генетической изменчивости, что позволяет ему избегать иммунного ответа «хозяина».

Для хронической HCV-инфекции характерно длительное латентное течение, что приводит к поздней диагностике заболевания. Часто единственным признаком поражения печени является повышение активности аминотрансфераз (АСТ, АЛТ). Однако, нередко уровень ферментов остаётся нормальным.

Важно отметить, что уровень аминотрансфераз не всегда отражает истинную активность печёночного процесса. Поэтому наиболее точной оценкой активности хронического гепатита является морфологическое исследование ткани печени.

1.1 Поражение печени при хроническом гепатите С низкой степени активности

Среди HCV-инфицированных больных выделяют значительную группу пациентов с низкой активностью хронического гепатита С (ХГС), составляющую 66-79% (1,36,55).

Такое выделение обусловлено, прежде всего, особенностями течения заболевания, определяющими тактику ведения этих больных. Считается, что прогрессирование ХГС низкой степени активности характеризуется более медленным темпом и отмечается лишь у части больных (36,68,69,110,112).

Учитывая также, что во время терапии отмечается большое количество побочных эффектов, часть исследователей считает проведение противовирусного лечения нецелесообразным.

Однако, результаты исследований не позволяют пока окончательно судить о течении этой формы ХГС, прежде всего из-за непродолжительного срока наблюдения естественного течения заболевания, что, очевидно, требует более тщательного изучения клинической характеристики и особенностей течения ХГС низкой степени активности.

1.1.1 Частота и темпы прогрессирования ХГС низкой степени активности

Для определения прогноза и тактики ведения больных ХГС низкой степени активности принципиальное значение имеет оценка вероятности и темпов прогрессирования гепатита. Как уже было сказано, течение «мягкого» гепатита характеризуется более медленным темпом прогрессирования.

Так Wali A. (122) и соавт. при проведении повторной биопсии печени 46 больным с низкой активностью печёночного процесса показали, что темп прогрессирования фиброза у этой группы пациентов составляет 0.09 единиц в год, при этом средний темп прогрессирования фиброза у всех больных ХГС, которым проводилась повторная биопсия печени, составил 0.15 единиц в год.

Говоря о вероятности усиления фиброза в ткани печени у больных «мягким» гепатитом, следует, в первую очередь, отметить исследование Ryder SD. и соавт. (103), в котором было обследовано 214 нелеченных больных ХГС низкой степени активности. Всем больным проводилась повторная биопсия печени через 2.5 года. Усиление фиброза выявлено у 93 пациентов (43.5%), при этом у 70 из них индекс фиброза по шкале Ishak увеличился на 1 балл, ещё у 23 – на 2 балла.

Marcellin P. и соавт. (69), в своём исследовании проводили повторную биопсию печени 110 нелеченным больным, в среднем через 3 года. Прогрессирование печёночного процесса было отмечено у 32% пациентов.

Serfaty L. и соавт. (110) обследовал 113 больных ХГС низкой степени активности (из них – 30 нелеченных и 83 неответивших на противовирусную нетерапию) и выявили усиление фиброза у 34% больных. При этом интервал между биопсиями печени составил, в среднем, почти 5 лет.

Fontaine H. и соавт. (36), проведя повторную биопсию печени 76 больным ХГС (из них 79% с низкой активностью гепатита, средний интервал между биопсиями – 3 года), установили, что прогрессирование развивается у 13.3% пациентов «мягким» гепатитом и у 43.8% – с умеренной и высокой активностью печёночного процесса.

Shev S. и соавт. (112) обследовали 20 нелеченных больных ХГС низкой степени активности, которым проводилась повторная биопсия печени, в среднем, через 12 лет. У 14 из 20 пациентов (70%) было выявлено усиление фиброза.

1.1.2 Факторы прогрессирования ХГС низкой степени активности

Существует ряд факторов, влияющих на течение ХГС, среди которых, в первую очередь, выделяют возраст больного в момент инфицирования (старше 40 лет), длительность инфекции, мужской пол и употребление алкоголя (30,107,129). Однако, при этом, как правило, не учитывается их влияние на течение заболевания с низкой активностью печёночного процесса.

Poynard T. и соавт. (89) в крупном мультицентровом исследовании (было обследовано 2313 больных ХГС) показали, что прогрессирование заболевания зависит, в основном, от возраста в момент инфицирования, длительности инфекции, принадлежности больного к мужскому полу и употребления алкоголя, подчёркивая, что наибольший темп прогрессирования фиброза происходит в возрасте старше 50 лет.

При этом достаточно сомнительным оказалось влияние на усиление фиброза таких факторов, как генотип вируса, уровень виремии и путь инфицирования.

Wright M. и соавт. (126), обследовав 917 больных ХГС, 137 из которых была сделана повторная биопсия печени, также показали, что факторами, определяющими прогрессирование ХГС, являются, прежде всего, возраст больного в момент инфицирования и мужской пол, однако, указали также на влияние генотипа вируса и уровня виремии на усиление фиброза, что отмечает и ряд других авторов (8,107,116). Однако, несмотря на многочисленные работы, изучавшие влияние генотипа HCV на течение и прогноз ХГС, по-прежнему, не существует единого мнения о зависимости тяжести течения гепатита от факторов вируса (32,76,78).

Существенное влияние на течение ХГС оказывают также факторы метаболизма, прежде всего, жировая дистрофия печени и высокое содержание железа в сыворотке крови.

Fartoux L и соавт. (33) наблюдали 135 нелеченных больных ХГС низкой степени активности (повторная биопсия печени проводилась в среднем через 5 лет). Прогрессирование гепатита обнаружено у 16% больных. При этом было показано, что единственным независимым фактором усиления фиброза является наличие стеатоза печени.

Предполагается, что вероятность прогрессирования печёночного процесса в значительной мере зависит от количества гепатоцитов, находящихся в состоянии жировой дистрофии (17,49,50,58). Alberti A. и соавт. (9), обследовав 108 больных ХГС низкой степени активности, которым проводилась повторная биопсия печени, в среднем, через 8.3 года, также показали отчётливую корреляцию между усилением фиброза и стеатозом печени, указывая на такие факторы, как избыточный вес, гиперлипидемия и сахарный диабет 2 типа.

Влияние стеатоза печени на течение гепатита подтверждают результаты, полученные Castera L. и соавт. (21) при обследовании 558 больных ХГС (96 больным проводилась повторная биопсия, в среднем, через 4 года). Показано, что усиление фиброза наблюдается у 30% больных с жировой дистрофией печени. При этом предполагается, что вирус гепатита С, в первую очередь 3 генотипа, обладает прямым стеатогенным эффектом (13,47,101).

Немаловажную роль в течении ХГС играет накопление в ткани печени ионов железа, что подтверждают результаты, полученные Sartori M. и соавт. (104) при обследовании 204 больных, из которых 50 была проведена повторная биопсия печени. В этой работе также была выявлена отчётливая связь между концентрацией железа, уровнем ферритина в крови и содержанием ионов железа в клетках печени.

Rigamonti C. и соавт. (96) указывают на то, что повышенное содержание железа в ткани печени способствует прогрессированию фиброза посредством активации звёздчатых клеток печени. При этом, как утверждают Casaril M. и соавт. (20), даже незначительное повышение ионов железа в гепатоцитах может приводить к усилению фибротического процесса.

Hézode C. и соавт. (46), обследовав 244 больных (средний возраст 45.9 лет), показали, что у курящих (более 20 пачек в год) больных ХГС чаще выявляется более высокая активность печёночного процесса, тогда как выраженность фиброза не зависит от употребления табака.

1.1.3 Цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома, как исход ХГС низкой степени активности

Наиболее прогностически значимым исходом ХГС является формирование цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Однако, вероятность и частота развития этих осложнений рассматриваются без выделения группы больных «мягким» гепатитом.

По данным разных исследований (10,48,70,89,107) цирроз печени развивается в 10-44% случаев ХГС через 5-40 лет от момента инфицирования.

У 15-20% больных ЦП через 5 лет происходит декомпенсация функции печени (10).

ГЦК развивается у 2-5% HCV-инфицированных и у 9-20% больных циррозом печени в исходе ХГС (10,70,107,34,60,109,118).

Показано, что ГЦК у HCV-инфицированных больных практически всегда развивается на фоне ЦП и чаще у лиц пожилого возраста (23,57). При этом, предполагается, что у мужчин риск развития гепатоцеллюлярной карциномы в 4 раза выше, чем у женщин (57).

Degos F. и соавт. (26) в течение 8 лет наблюдали 416 больных с морфологически верифицированным циррозом печени (класс А по Child-Pugh) в исходе ХГС, из которых 50% имели низкую активность печёночного процесса. Через 5 лет наблюдения у 56 (13.4%) больных развилась ГЦК (за весь период наблюдения – у 60 больных). 5-летняя смертность составила 15.3% из 416 больных. Всего за время наблюдения умерли 83 больных, из них 34 – с ГЦК). Летальный исход в отсутствие ГЦК чаще наблюдался у больных с варикозно расширенными венами пищевода, тромбоцитопенией и гипоальбуминемией. Основным фактором риска развития летального исхода у больных с ГЦК являлось курение.

1.1.4 ХГС с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз

Особую группу среди больных ХГС составляют пациенты с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз. Они составляют в среднем около 25% (10-44%) среди всех HCV-инфицированных больных (68,90,92,102), при этом большая их часть приходится на женский пол – 58-90% (42).

Puoti C. и соавт. (91) в крупном мультицентровом исследовании показали, что группа больных ХГС с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз не является однородной при оценке морфологической картины ткани печени. Среди 691 больного, которым проводилась биопсия печени, у 117 – при морфологическом исследовании не было выявлено поражения органа, у 539 больных был выявлен гепатит с низкой или минимальной активностью процесса, у 28 - гепатит умеренной и высокой степени активности, и у 7 больных диагностирован цирроз печени.

Таким образом, несмотря на наличие взаимосвязи между активностью аминотрансфераз и выраженностью морфологических изменений в ткани печени (14,45,68,113,127), уровень АСТ и АЛТ не всегда является достоверным критерием активности гепатита, тем более, нецелесообразно судить о наличии и распространённости фиброза в паренхиме печени на основании активности аминотрансфераз (59,63). Однако, следует отметить, что в ряде работ (14,114) указывается на наличие корреляции между активностью АСТ и выраженностью фиброза в ткани печени.

1.1.5 Неинвазивные методы определения активности воспалительного процесса и выраженности фиброза

Говоря о неинвазивных методах определения степени воспалительных и фибротических изменений в ткани печени, необходимо отметить результаты исследования, проведённого во Франции.

Neuman M. и соавт. (81), наблюдая 67 больных ХГС с минимальным фиброзом в течение 4-х лет, предположили, что предикторами прогрессирования заболевания являются фактор некроза опухоли (TNF-a) и трансформирующий фактор роста (TGF-b). При этом, как считают авторы, уровень TNF-a в сыворотке крови отражает степень воспалительной активности в ткани печени, тогда как уровень TGF-b позволяет судить о выраженности фиброза.

1.2 Системные проявления ХГС низкой степени активности

Прогнозировать исход ХГС, учитывая при этом только патологический процесс в ткани печени, не представляется вполне оправданным.

ХГС является системным заболеванием, при котором поражаются многие органы и системы. И в ряде случаев прогноз заболевания определяет не поражение печени, а вовлечение в патологический процесс других органов и систем, в особенности, почек, лёгких и системы крови.

Однако, необходимо отметить, что внепечёночные проявления HCV-инфекции рассматриваются в литературе, преимущественно, без выделения группы больных «мягким» гепатитом, что, безусловно, требует более тщательного изучения взаимосвязи активности печёночного процесса и системных проявлений ХГС.

1.2.1 Частота и спектр системных проявлений ХГС низкой степени активности, ассоциированных с криоглобулинемией. Криоглобулинемический синдром.

Известно, что частота внепечёночных поражений при HCV-инфекции составляет 40-74% (18,72,108).

По результатам исследования, проведённого в клинике им. Е. М. Тареева (1,2), внепечёночные поражения были выявлены у 46.7% больных ХГС, что согласуется с данными литературы. При этом было установлено, что независимыми факторами риска их развития являются женский пол и длительность заболевания.

В ряде обзорных работ (18,43,52,65,84,99,108,130) описан широкий спектр внепечёночных поражений. Среди них ведущее место занимает смешанная криоглобулинемия (СК) 2 и 3 типов, которая определяется приблизительно у 50% больных ХГС (22,105), при этом в большинстве случаев диагностируется гепатит с низкой активностью и незначительным фиброзом (105).

Клиническим проявлением СК является так называемый криоглобулинемический синдром, представляющий собой системный васкулит с криоглобулинемическими иммунными депозитами, в составе которых, кроме HCV-антигена, выявляются поликлональный IgG и моноклональный (СК 2 типа) или поликлональный IgM (СК 3 типа) с активностью ревматоидного фактора (РФ), обладающие аномальной способностью к обратимой преципитации при низкой температуре.

Установлено, что развитие криоглобулинемического синдрома наблюдается лишь у части (20-50%) больных со СК (6,97). При этом поражаются мелкие сосуды, что может приводить к вовлечению в патологический процесс кожи (80-100% больных), суставов (до 75%), в том числе в составе классической триады Мельтцера, мышц, периферической нервной системы (около 25%), почек (до 30%), лёгких, слюнных желез (7,77,119).

Реже при СК поражаются сосуды желудочно-кишечного тракта (40,42), сердца (16,85), головного мозга (17,86). Установлено, что СК 2 типа по сравнению с СК 3 типа характеризуется большей частотой развития криоглобулинемического синдрома, включая поражение почек, а также злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, и имеет худший прогноз (7,28).

1.2.2 Системные проявления ХГС низкой степени активности, не ассоциированные с криоглобулинемией.

Большинство клинических проявлений, характерных для криоглобулинемического синдрома, выявляются (хотя и с меньшей частотой) у больных ХГС без криоглобулинемии (1,2,7,24,79), что свидетельствует о том, что при ХГС васкулиты могут быть обусловлены не только криоглобулинемией, но и иммунными комплексами, не обладающими свойствами преципитировать на холоде, т. е. не содержащими IgM ревматоидный фактор.

Известно, что у больных ХГС в сыворотке крови, кроме криоглобулинов, обнаруживается целый ряд аутоантител: антинуклеарные антитела (АНА) (около 1\3 больных), антигладкомышечные антитела (АГМА) (9-33%), антитела к тиреоглобулину (4-42%), печень\почки микросомальные антитела 1 типа (anti-LKM-1) (до 6%) (7,19,28,53).

1.2.3 Поражение кожи. Синдром Рейно

Различные проявления кожного васкулита описывают у 2-15% больных ХГС, как правило, в рамках криоглобулинемического синдрома в сочетании с его другими проявлениями. Наиболее часто наблюдается пальпируемая сосудистая пурпура, реже – крапивница, ливедо, язвенно-некротические изменения (1,2,44,56).

Так, Karlsberg P.L. и соавт. (56) выявили кожный криоглобулинемический васкулит у 10 (2%) из 408 обследованных ими HCV-инфицированных больных. У 8 из них наблюдалась пальпируемая сосудистая пурпура, у 1 – ливедо, у 1 – крапивница. У всех 10 больных поражение кожи было ведущим в клинической картине и сочеталось у части пациентов с суставным синдромом и поражением почек.

При морфологическом исследовании у 6 больных выявлен лейкоцитокластический васкулит, ещё у 2 – некротизирующий артериит по типу узелкового полиартериита.

Игнатова Т. М. и соавт. (1) наблюдали поражение кожи у 34 (14.8%) из 229 больных ХГС: у 21 пациента – в рамках криоглобулинемического синдрома, у 9 – в отсутствии криоглобулинемии (ещё у 4 больных исследование на наличие криоглобулинов не проводилось). Наиболее часто отмечалась пальпируемая сосудистая пурпура – у 27 больных (у 1 – с наличием язвенно-некротических изменений).

Синдром Рейно у больных ХГС является ранним клиническим проявлением криоглобулинемического синдрома и, как правило, характеризуется доброкачественным течением, хотя в ряде случаев встречается и в отсутствии криоглобулинемии.

В исследовании, проведённом Игнатовой Т. М. и соавт. (1), синдром Рейно наблюдался у 3.5% больных ХГС: у 5 – при наличии, у 3 – в отсутствии криоглобулинов. Имеются единичные описания дигитальной ишемии с гангреной пальцев (морфологически – некротизирующий васкулит) при HCV-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите (54).

1.2.4 Поражение суставов, мышц

Суставной синдром является одним из наиболее частых системных проявлений ХГС (1,43,65,130). Как правило, для HCV-инфекции характерно интермиттирующее, непрогрессирующее течение. При этом вовлекаются крупные и средние суставы по типу моно- или олигоартритов без деструкции суставных поверхностей (98).

Имеются отдельные наблюдения HCV-инфицированных больных с клинической картиной ревматоидного артрита (64,98,131).

Игнатова Т. М. и соавт. (1) наблюдали поражение суставов у 48 (21%) больных ХГС, в том числе у 23 – в рамках криоглобулинемического синдрома. У большинства больных поражение суставов характеризовалось доброкачественным непрогрессирующим течением (в виде полиартралгий). Часто суставной синдром у этих пациентов сочетался с миалгиями и кожным васкулитом.

Поражение мышц в рамках HCV-инфекции, как правило, проявляются миалгиями (1,43,65). Однако, имеются отдельные описания развития полимиозита у больных ХГС (1,12), в том числе в сочетании с фиброзирующим альвеолитом (35,123).

1.2.5 Поражение периферической и центральной нервной системы

Частота поражения периферической нервной системы при ХГС значительно варьирует в зависимости от географического региона и используемых методов исследования.

Так, по данным исследований, проведённых в Италии и Франции, клинические признаки периферической нейропатии наблюдаются у 7-8% больных ХГС (7,97) и служат одним из наиболее ранних и частых проявлений смешанной криоглобулинемии (77).

С помощью электрофизиологических методов показана более высокая частота поражения периферических нервов, которое нередко является единственным клиническим проявлением криоглобулинемии (128).

Показана возможность развития поражения периферических нервов у больных ХГС в отсутствие криоглобулинемии и морфологических признаков васкулита (61,87).

Патогенетическая роль HCV в повреждении периферических нервов подтверждается обнаружением HCV RNA в гомогенатах биоптатов поражённых нервов, а также обнаружением HCV RNA в эпиневральных клетках методом ПЦР in situ (15).

Представляет интерес вопрос о возможном поражении ЦНС у больных ХГС. Forton D. M. и соавт. (38), наблюдая 27 больных ХГС низкой степени активности, выявили у них нарушение когнитивных способностей, а также снижение концентрации внимания и памяти. При этом было предположено, что в основе этих нарушений может лежать повышение соотношения холин\креатин в базальных ганглиях и белом веществе мозга.

Имеются также наблюдения развития ишемии и геморрагий в головном мозге у больных ХГС с криоглобулинемией вследствие васкулита (86).

Некоторыми исследователями головной мозг рассматривается в качестве своеобразного резервуара HCV-инфекции, обусловливающего резистентность к противовирусной терапии (117).

1.2.6 Поражение почек

Среди внепечёночных проявлений HCV-инфекции крайне важное прогностическое значение имеет поражение почек. Как правило, поражение почек при ХГС ассоциируется с криоглобулинемией.

Наиболее частым морфологическим вариантом является криоглобулинемический мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН) (1,73,88), который наблюдается обычно у лиц старше 40 лет, чаще у женщин. При этом клинические признаки поражения почек в большинстве случаев развиваются через несколько лет (в среднем через 4 года) после появления первых клинических симптомов криоглобулинемии – пурпуры, артралгий, нейропатии, но у части больных почечные и внепочечные симптомы обнаруживаются одновременно (1).

Криоглобулинемический МКГН в рамках HCV-инфекции не отличается быстропрогрессирующим течением, хотя в ряде случаев приводит к развитию терминальной почечной недостаточности. Так Tarantino A. и соавт. (115), обследовав 105 больных криоглобулинемическим МКГН, ассоциированным с HCV-инфекцией, показали, что у большинства из них поражение почек характеризуется умеренной протеинурией в течение многих лет без прогрессирования и развития хронической почечной недостаточности.

У части этих больных были отмечены рецидивы нефротического и остронефритического синдромов.

У 15 больных (14%) возникла потребность в гемодиализе в среднем через 11 лет от начала МКГН. Авторами предложены клинические критерии неблагоприятного прогноза криоглобулинемического ГН при ХГС: возраст старше 50 лет, рецидивирующая кожная пурпура, повышение в дебюте заболевания уровня креатинина сыворотки крови.

Эти данные согласуются с результатами исследований, проведённых в клинике им. Е. М. Тареева (3,5).

1.2.7 Поражение лёгких

Для оценки прогноза ХГС необходимо учитывать возможность развития фиброзирующего альвеолита (ФА) (1,74).

Так Ferri C. и соавт. (35) в проведённом исследовании выявили поражение лёгких по типу ФА у 8 из 300 HCV-инфицированных больных. У всех 8 пациентов поражение лёгких имело клинические проявления, и было подтверждено компьютерной томографией грудной клетки.

2 из них была проведена биопсия ткани лёгкого, которая выявила картину десквамативной интерстициальной пневмонии, при этом в одном случае в лёгочной паренхиме была обнаружена HCV RNA.

В одном случае прогрессирование ФА привёло к быстрому развитию дыхательной недостаточности, и через год – к летальному исходу.

У 5 из 8 больных ФА сочетался с другими внепечёночными проявлениями HCV-инфекции, такими как суставной синдром, полимиозит, сухой синдром и краниальная нейропатия. При этом у 2 из 8 пациентов выявлялись криоглобулины, у 6 – РФ, у 4 – АНА.

Следует также отметить исследование, проведённое Manganelli P. и соавт. (67), которые выявили при биопсии ткани лёгкого десквамативную интерстициальную пневмонию у 2 больных ХГС, у одного из которых обнаружили HCV RNA в паренхиме поражённого лёгкого, предположив возможную этиологическую роль вируса гепатита С в развитии фиброзирующего альвеолита.

1.2.8 Поражение экзокринных и эндокринных желез

Значительное место среди внепечёночных проявлений HCV-инфекции занимает поражение экзокринных и эндокринных желез, прежде всего – слюнных и слёзных желез, в том числе в рамках синдрома Шегрена.

Показано, что у больных ХГС синдром Шегрена имеет свои клинические особенности, в отличие от гепатитов другой этиологии. Как правило, это слабовыраженная клиническая картина, отсутствие преобладания женского пола, более старший возраст, а также высокая частота сочетания со смешанной криоглобулинемией (6,93,94).

Развитие у больных ХГС аутоиммунного тиреоидита с нарушением функции щитовидной железы выявляется в 3-9% случаев (39).

При этом у большинства больных поражение органа протекает в латентной форме и проявляется лишь при проведении противовирусной терапии (120).

Однако, вопрос о связи аутоиммунного тиреоидита и HCV-инфекции остаётся нерешённым (82).

Высокий риск формирования сахарного диабета 2 типа при ХГС, выявленный при исследовании большой группы больных с HCV-инфекцией (71), позволяет высказать предположение об определённой роли вируса гепатита С в развитии данной эндокринной патологии.

1.2.9 Поражение системы крови. В-клеточная неходжкинская лимфома. MALT лимфома.

Как известно, смешанная криоглобулинемия 2 типа представляет собой доброкачественное лимфопролиферативное заболевание, в основе которого лежит клональная (IgMk) пролиферация В-лимфоцитов, что обусловлено персистированием в них вируса гепатита С (37).

При морфологическом исследовании костного мозга больных ХГС с криоглобулинемией 2 типа в динамике прослежена высокая частота трансформации доброкачественной В-клеточной пролиферации в В-клеточную неходжкинскую лимфому (95).

Существуют также описания неходжкинской лимфомы у больных ХГС в отсутствие криоглобулинемии (66).

Однако, вопрос об этиологической роли HCV в развитии В-клеточной неходжкинской лимфомы требует дальнейшего изучения (51,75).

Так, проведённое во Франции в ноябре 2004 года исследование (111) показало, что среди больных В-клеточной неходжкинской лимфомой HCV RNA обнаруживалось с такой же частотой, что и в группе сравнения (2.8% и 2%, соответственно). Однако, при этом среди больных с MALT лимфомой (mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma) HCV RNA выявлялась значительно чаще, чем в группе сравнения.

В рамках HCV-инфекции также описаны лейкопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, в том числе в сочетании с иммунной тромбоцитопенией (27,31).

1.3 Лечение хронического гепатита С низкой степени активности

Противовирусное лечение HCV-инфекции проводится уже в течение 12 лет. Применявшаяся вначале монотерапия интерфероном-a (ИФН-a) была малоэффективной, что диктовало поиск новых противовирусных препаратов. Присоединение к терапии рибавирина, аналога гуанозина, а в последнее время применение пегилированных форм ИФН-a, существенно повысило эффективность противовирусной терапии (ПВТ).

Однако, в большинстве исследований эффективности комбинированной противовирусной терапии ХГС с применением короткоживущего интерферона используется стандартная схема введения ИФН-a (3млн ЕД 3 раза в неделю или через день), что, по всей вероятности, является причиной нечастого достижения стойкого ответа на ПВТ, в первую очередь у больных с 1b генотипом HCV.

В единичных исследованиях, посвящённых оценке эффективности комбинированной ПВТ у больных ХГС низкой степени активности, также использовалась стандартная схема введения короткоживущего ИФН-a, что, по-видимому, позволяет объяснить невысокую эффективность ПВТ в этой группе больных.

Так, Verbaan H. и соавт. (121), обследовав 116 больных ХГС низкой степени активности, получили стойкий вирусологический ответ у 54% больных, которым проводилась комбинированная ПВТ интерфероном-a2b (3млн ЕД через день) и рибавирином. У всех этих больных отмечалось снижение гистологической активности гепатита. Эффективность лечения не зависела от генотипа вируса.

Wright M. и соавт. (125) наблюдали 98 больных ХГС низкой активности, которым была проведена комбинированная ПВТ интерфероном-a2b (3млн ЕД через день) и рибавирином (1000-1200мг\сутки). Стойкий вирусологический ответ получен у 32 (33%) больных. При этом у пациентов с генотипом вируса 1b ответ на лечение был отмечен лишь у 18%, тогда как у больных с не 1b генотипом вируса стойкий ответ был достигнут у 49%.

Представляет также интерес крупное исследование, проведённое Nalpas B. и соавт. (80). Была обследована группа из 174 больных ХГС низкой степени активности, которым проводилась комбинированная ПВТ (интерферон-a2b 3млн ЕД через день и рибавирин).

В качестве контрольной группы наблюдались 115 больных гепатитом с низкой активностью печёночного процесса в условиях естественного течения. Всем больным выполнялась повторная биопсия печени (интервал 3.5+-1.9 лет). У всех 37% больных со стойким ответом на лечение было отмечено снижение выраженности воспалительных изменений в ткани печени (ИГА=5.5 балла и 4.0 балла, соответственно), а также отсутствовали признаки прогрессирования печёночного процесса (ГИС=1.5 балла до лечения и 1.4 балла после лечения).

У больных, не ответивших на терапию, не было выявлено различия в морфологической картине по сравнению с пациентами в условиях естественного течения ХГС (ИГА=4.0 балла и 4.2 балла, ГИС=1.0 балл и 1.2 балла, соответственно).

Заключение

Среди больных с хронической HCV-инфекцией большую часть составляют пациенты с ХГС низкой степени активности.

Однако, исследования, по-прежнему, проводятся, преимущественно, без выделения этой значительной по численности группы больных.

Несколько работ, целью которых была оценка вероятности и темпа прогрессирования печёночного процесса у больных ХГС низкой степени активности, не позволяют пока окончательно судить о течении этой формы ХГС, прежде всего из-за непродолжительного срока наблюдения естественного течения заболевания при условии повторного морфологического исследования ткани печени.

По-прежнему, остаётся практически неизученной проблема факторов риска прогрессирования ХГС низкой степени активности, что также могло бы внести свой вклад в понимание этой проблемы.

В связи с тем, что ХГС является системным заболеванием, оценивать прогноз у больных невозможно, учитывая только динамику воспалительных и фибротических изменений в ткани печени и возможности формирования цирроза печени и ГЦК с последующей декомпенсацией функции органа. Однако, в работах, посвящённых изучению внепечёночных проявлений HCV-инфекции, как правило, не выделяется группа больных с низкой активностью гепатита.

Фактически, на настоящий момент, остаются не изученными частота, спектр и характер системных проявлений при наличии низкой активности печёночного процесса. Возможно, что именно у больных гепатитом с низкой активностью печёночного процесса риск вовлечения в патологический процесс других органов и тканей выше.

Таким образом, целенаправленное изучение внепечёночных поражений и их прогностического значения у больных ХГС низкой степени активности, а также более длительный период наблюдения, как леченных, так и нелеченных пациентов, вероятно, позволит более определённо говорить об особенностях течения этой формы заболевания и тактике ведения этой группы больных.

Список литературы 

1. Игнатова Т. М. «Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение». Автореферат диссертации д-ра мед. наук.  Москва  2000
2. Игнатова Т. М., Апросина З. Г., Серов В. В. и др. «Внепечёночные проявления хронической HCV-инфекции» Рос. мед. журнал  2001  №2 с.13-18
3. Козловская Л. В., Мухин Н. А., Гордовская Н. Б., Варшавский В. А. «Факторы риска прогрессирования криоглобулинемического гломерулонефрита, связанного с вирусом гепатита С»  Клин. мед.  2001  №4  с.32-35
4. Львов Д. К., Самохвалов Е. И., Миширо С. с соавт.  «Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ»  Вопросы вирусологии 1997 №4 с.157-161
5. Мухин Н. А., Козловская Л. В., Малышко Е. Ю. «Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С»  Тер. архив 2000  №6 с.1-5
6. Чернецова О.В., Лопаткина Т.Н., Попова И.В.  «Определение HCV-RNA в сыворотке крови, слюне и ткани малых слюнных желез при ХГ С с синдромом Шегрена»  Клиническая медицина 2003 №7 с. 37-40
7. Adinolfi LE, Utili R, Attanasio V. et. al. «Epidemiology, clinical spectrum and prognostic value of mixed cryoglobulinemia in hepatitis C virus patients: a prospective study» Ital. J. Gastroenterol. 1996 V.28 p.1-9
8. Adinolfi LE, Utili R, Andreana A. et. al. «Serum HCV RNA levels correlate with histological liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis C» Dig Dis Sci 2001 V.46 p.1677-83
9. Alberti А, Benvegnu L, Boccato S, et. al. «Natural history of initially mild chronic hepatitis C»  Dig Liver Dis. 2004 V.36 (р.646-54.
10. Alberti A, Chemello L, Benvegnu L. et. al. «Natural history of hepatitis C» J. Hepatol. 1999 V.31 p.17-24
11. Alberti A, Vario A, Boccato S. et. al. «Metabolic cofactors play an important role in fibrosis progression in initially mild chronic hepatitis C» Hepatology 2002 V.36 p.195-200
12. Alric L., Partensky J., Reynaud D. et. al. «Association between polymyositis and hepatitis C infection. Treatment-related difficulties» Rev Med Interne 2000 V.21 p.542-546
13. Andrew D, Clouston JR, Jonsson DM. et. al. «Steatosis and chronic hepatitis C: analysis of fibrosis and stellate cell activation» J. Hepatol 2001 V.34 p.314-320
14. Assy N, Minuk GY  «Serum aspartate but not alanine aminotransferase levels help to predict the histological features of chronic hepatitis C viral infections in adults»  Am J Gastroenterol. 2000 V.95 p.1545-1550
15. Bonetti B., Scardoni M., Monaco S. et. al. «Hepatitis C virus infection of peripheral nerves in type II cryoglobulinaemia» Virchows Arch. 1999 V.434 p.533-535
16. Bragagni G., Baldini A., Bianconcini M. et. al. «Heart failure as clinical onset of essential mixed cryoglobulinemia» Minerva Med. 1998 V.89 p.283-286
17. Cacoub P., Sbai A., Hausfater P. et. al. «Central nervous system involvement in hepatitis C virus infection» Gastroenterol. Clin. Biol. 1998 V.22 p.631-633
18. Cacoub P., Poynard T., Ghilliani P. et. al. «Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C» Arthritis Rheum  1999 Vol.42 p. 2204-2212
19. Cacoub P, Renou C, Rosenthal E. et. al. «Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection»  Medicine (Baltimore) 2000  V.79 p.47-56
20. Casaril M, Stanzial AM, Tognella P. et. al. «Role of iron load on fibrogenesis in chronic hepatitis C» Hepatogastroenterology  2000 V.47 p.220-225
21. Castera L, Hezode C, Roudot-Thoraval F. et. al. «Worsening of steatosis is an independent factor of fibrosis progression in untreated patients with chronic hepatitis C and paired liver biopsies» Gut. 2003 V.52 p.288-292
22. Cicardi M, Cesana B, Del Ninno E. et. al. «Prevalence and risk factors for the presence of serum cryoglobulins in patients with chronic hepatitis C» J. Viral Hepat  2000  V.7 p.138-143
23. Colombo M. «Hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma» Semin Liver Dis 1999 V.19 p.263-269
24. D’Amigo G. «Renal involvement in hepatitis C infection: cryoglobulinemic glomerulonephritis»  Kidney Intern  1998 V.54 p.650-671
25. Daoud MS, Gibson LE, Daoud S.  «Chronic hepatitis C and skin diseases: a review»  Mayo Clin Proc. 1995 V.70 p.559-564
26. Degos F., Christidis C., Ganne-Carrie N.  «Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence of hepatocellular carcinoma and death»  Gut 2000 V.47 p.131-136
27. Deutsch M, Theodosiadis G, Hadziyannis AS. et. al. «Immune thrombocytopenia in chronic hepatitis C»  J. Hepatol. 1997 V.26 p.199
28. Donada C, Crucitti A, Donadon V. et. al. «Systemic manifestations and liver disease in patients with chronic hepatitis C and type II or III mixed cryoglobulinaemia» J. Viral. Hepat. 1998 V.5 p.179-185
29. Durante-Mangoni E., Zampino R., Ruggiero G. et. al. «Mild chronic hepatitis C with steatosis: Which treatment?» Hepatology 2005 V.41 p.1198
30. Dusheiko G.M. «The natural course of chronic hepatitis C: implications for clinical practice» J. Viral Hepat. 1998 V.5 p.9-12
31. Emilia G, Luppi M, Ferrari MG. et. al. «Hepatitis C virus-induced leukothrombocytopenia and haemolysis» J. Med Virol. 1997 V.53 p.182-184
32. Farci P., Purcell RH. «Clinical significance of hepatitis C virus genotypes and quasispecies» Semin Liver Dis. 2000 V.20 p.103-126
33. Fartoux L, Chazouilleres O, Wendum D.  «Impact of steatosis on progression of fibrosis in patients with mild hepatitis C»  Hepatology 2005 V.41 р.82-87
34. Fattovich G., Giustina G., Degos F. et. al. «Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients» Gastroenterology 1997 V.112 p.463-472
35. Ferri C, La Civita L, Fazzi P. et. al. «Intersticial lung fibrosis and rheumatic disorders in patients with hepatitis C virus infection» Br. J. Rheumatol. 1997 V. 36 p.360-365
36. Fontaine H, Nalpas B, Poulet B. et. al.  «Hepatitis activity index is a key factor in determining the natural history of chronic hepatitis C»  Hum. Pathol. 2001 V.32 p.904-909
37. Fornasieri A, Bernasconi P, Ribero ML. et. al. «Hepatitis C virus (HCV) in lymphocyte subsets and in B lymphocytes expressing rheumatoid factor cross-reacting idiotype in type 2 mixed cryoglobulinaemia» Clin Exp Immunol  2000 V.122 p.400-403
38. Forton DM, Thomas HC, Murphy CA, et. al. «Hepatitis C and cognitive impairment in a cohort of patients with mild liver disease»
    Hepatology  2002 V.35 p.433-439
39. Ganne-Carrie N, Medini A, Coderc I. et. al. «Latent autoimmune thyreoiditis in untreated patients with HCV chronic hepatitis: a case-control study»  J. Autoimmun. 2000 V.14 p.189-193
40. Garas G., Morgan C.A. «Hepatitis C and mixed cryoglobulinemia: a case of primary gastrointestinal necrotizing vasculitis» Aust N. Z. J. Med. 1996 V.26 p.110-111
41. Gordon S.C., Bayati N., Silverman A. et. al. «Clinical outcome of hepatitis C as a function of mode of transmission» Hepatology 1998 V.28 p.562-567
42. Gorg S, Niederstadt C, Klouche M. et. al. «Intestinal vasculitis and glomerulonephritis in hepatitis C-associated cryoglobulinemia» Immun. Infect 1995 V.23 p.29-31
43. Hadziyznis SJ. «Nonhepatic manifestations and combined diseases in HCV infection» Dig. Dis. Sci. 1996 V.41 p.63-74
44. Hadziyannis SJ.  «Skin diseases associated with hepatitis C virus infection»  J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998 V.10 p.12-21
45. Herve S, Savoye G, Riachi G. et.. al. «Chronic hepatitis C with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity?»  Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001 V.13 p.495-500
46. Hézode C., Lonjon I., Roudot-Thoraval F. «Impact of smoking on histological liver lesions in chronic hepatitis C»  Gut 2003 V.52 p.126-129 
47. Hezode C, Roudot-Thoraval F, Bralet MP. et. al. «Factors associated with steatosis and relationship between steatosis and the severity of the disease in patients with chronic hepatitis C» Gastroenter. Clin Biol. 2000 V.24 p.82-87
48. Hoofnagle JH. «Hepatitis C: the clinical spectrum of disease»
    Hepatology 1997 V.26 p.15-20
49. Hourigan LF., Macdonald GA., Purdie D. et. al. «Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis» Hepatology 1999 V.29 p.1215-1219
50. Hwang SJ., Luo JC., Chu CW. et. al. «Hepatic steatosis in chronic hepatitis C virus infection: prevalence and clinical correlation» J Gastroenterol Hepatol. 2001 V.16 p.190-195
51. Idilman R., Colantoni A., De Maria N. et. al. «Lymphoproliferative disorders in chronic hepatitis C» J Viral Hepat. 2004 V.11 p.302-309
52. Inarrairaegui M., Elizalde I., Martinez Echeverria A. et. al. «Chronic hepatitis C virus infection» An Sist Sanit Navar. 2004 V.27 Suppl 2 p.69-80
53. Jablonska J, Zabek J, Kozlowska J. et. Al. «Immunological disorders in patients with chronic viral hepatitis type C» Przegl Epidemiol. 2001 V.55 p.459-464
54. Jacg F, Emmerich HJ, Heron E. et. al. «Distal gangrene and cryoglobulinemia related to hepatitis C virus infection with presence of anticardiolipin antibodies» Rev. Med. Intern.  1997  V.18 p.324-327
55. Jarmay K, Karacsony G, Ozsvar Z. et. al.  «Assessment of histological features in chronic hepatitis C» Hepatogastroenterology 2002 V.49 p.239-243
56. Karlsberg PL, Lee WM, Casey DL.  «Cutaneous vasculitis and rheumatoid factor positivity as presenting signs of hepatitis C virus-induced mixed cryoglobulinemia»  Arch Dermatol. 1995 V.131 p.1119-1123
57. Kasahara A., Hayashi N., Mochizuki K. et. al. «Risk factors for hepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients with chronic hepatitis C» Hepatology 1998 V.27 p.1394-1402
58. Khokhar N., Mushtaq M., Mukhtar AS. et. al. «Steatosis and chronic hepatitis C virus infection»  J Pak Med Assoc. 2004 V.54 p.110-112
59. Kronenberger В, Ruster B, Lee JH. et. al. «Hepatocellular proliferation in patients with chronic hepatitis C and persistently normal or abnormal aminotransferase levels» J Hepatol. 2000 V.33 p.640-647
60. Leone N., Rizzetto M. «Natural history of hepatitis C virus infection: from chronic hepatitis to cirrhosis, to hepatocellular carcinoma» Minerva Gastroenterol Dietol. 2005 V.51 p.31-46
61. Lidove O., Cacoub P., Maisonobe T. et. al. «Hepatitis C virus infection with peripheral neuropathy is not always associated with cryoglobulinaemia» Ann Rheum Dis. 2001 V.60 p.290-292
62. Lo Iacono O., De Castro M., Garcia-Buey L. et. al. «Epidemiological risk factors and clinico-pathological presentation in chronic hepatitis C» Hepatogastroenterology 1998 V.45 p.1715-1721
63. Lock G, Knoll A, Hauer S. et. al.  «Liver histology in hepatitis C: correlation with different biochemical and virological parameters»  Med Klin. 2000 V.15 p.603-607
64. Lovy MR., Starkebaum G., Uberoi S.  «Hepatitis C infection presenting with rheumatic manifestations: a mimic of rheumatoid arthritis»  J Rheumatol. 1996 V.23 p.979-983
65. Lunel F., Cacoub P. «Treatment of autoimmune and extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection» J. Hepatol. 1999 V.31 p.210-216
66. Luppi M, Longo G, Ferrari MG. et. al. «Clinico-pathological characterization of hepatitis C virus-related B-cell non-Hodgkin’s lymphomas without symptomatic cryoglobulinemia» Ann. Oncol. 1998 V.9 p.495-498
67. Manganelli P., Salaffi F., Pesci A. «Hepatitis C virus and pulmonary fibrosis» Recenti Prog Med  2002  V.93 p.322-326
68. Marcellin P. «Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease»  J. Hepatol 1999 V.31 p.9-16
69. Marcellin P, Akremi R, Cazals D. et. al. «Genotype 1 is associated with a slower progression of fibrosis in untreated patients with mild chronic hepatitis C» J. Viral Hepat. 1999 V.21 p.127-131
70. Marcellin P, Erlinger S. «Clinical picture and evolution of hepatitis C»
    Bull. Acad. Natl. Med. 1996 Jun-Jul p. 1267-1278
71. Mason AL, Lau JYN, Hoang N. et. al. «Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection»  Hepatology 1999 V.29 p.328-333
72. Mazzaro C., Baracetti S., Camiello G.S. et. al. «Prevalence of extrahepatic manifestations of HCV infection» Hepatology 2001 Apr  p.18-22
73. Mazzaro C, Pozzato G, Zorat F.  et. al. «Cryoglobulinaemic membranoproliferative glomerulonephritis and hepatitis C virus infection»  Ital . J. Gastroenterol Hepatol 1999 V.31 p.45-53
74. Meliconi R, Andreone P, Fasano L. Et. Al. «Incidence of hepatitis C virus infection in Italian patients with idiopathic pulmonary fibrosis»  Thorax 1996 V.51 p.315-317
75. Mizorogi F., Hiramoto J., Nozato A. et. al. «Hepatitis C virus infection in patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma» Intern Med. 2000 V.39 p.112-117
76. Mondelli MU., Silini E. «Clinical significance of hepatitis C virus genotypes» J Hepatol. 1999 V.31 Suppl 1 p.65-70
77. Monti G, Galli M, Invermizzi F. et. al. «Cryoglobulinaemias: a multi-center study of the early clinical and laboratory manifestations of primary and secondary disease»     Q.J.M. 1995 V.88 p.115-126
78. Nagayama K., Kurosaki M., Enomoto N. et. al. «Characteristics of hepatitis C viral genome associated with disease progression» Hepatology 2000 V.31 p.745-750
79. Nakajima A., Adachi M., Tanaka M. et. al. «Membranoproliferative glomerulonephritis and leukocytoclastic vasculitis without cryoglobulin in chronic hepatitis C virus infection» Intern Med. 2003 V.42 p.1042-1046
80. Nalpas B, Hispard E, Thepot V. et. al. «Sustained response rate in patients with mild chronic hepatitis C» J Viral Hepat. 2000 V.5 p. 131-141
81. Neuman M., Malkiewicz I., Benhamou J.P. et. al. «Predictors of progression of liver disease in chronic hepatitis C patients with minimal fibrosis: kinetic of serum tumor necrosis factor and transforming growth factor serum levels»  Clin Biochem. 1999 V.24 p.357-365
82. Nduwayo L, Bacq Y, Valat C. et. al. «Thyroid function and autoimmunity in 215 patients seropositive for the hepatitis C virus»  Ann. Endocrinol  1998 V.59 p.9-13
83. Niederau C.,  Lange S., Heintges T. et. al. «Prognosis of chronic hepatitis C: results of a large, prospective cohort study» Hepatology 1998 V.28 p.1687-1695
84. Nozic D. «Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection» Vojnosanit Pregl. 2003 V.60 p.575-580
85. Okabe M., Fukuda K., Arakawa K. et. al. «Chronic variant of myocarditis associated with hepatitis C virus infection» Circulation 1997 V.96 p.22-24
86. Origgi L, Vanoli M, Carbone A. et. al. «Central nervous system involvement in patients with HCV-related cryoglobulinemia» Am. J. Med. Sci. 1998 V.315 p.208-210
87. Paoletti V., Donnarumma L., De Matteis A. et. al. «Peripheral neuropathy without cryoglobulinemia in patients with hepatitis C virus infection»  Panminerva Med 2000 V.42 p.175-178
88. Pouteil-Noble C, Maiza H, Dijoud  F. et. al. «Glomerular disease associated with hepatitis C virus infection in native kidneys» Nephrol. Dial Transplant.  2000 V.15 p.28-33
89. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F. et. al. «Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C» J. Hepatol.  2001 V.34 p.730-739
90. Puoti C, Castellacci R, Montagnese F. 
    «Hepatitis C virus carriers with persistently normal aminotransferase levels: healthy people or true patients?»  Dig Liver Dis  2000 V.32 p.634-643
91. Puoti C, Castellacci R, Montagnese F. et. al.  «Histological and virological features and follow-up of hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels: the Italian prospective study of the asymptomatic C carriers (ISACC)»  J. Hepatol. 2002 V.37 p.117-123
92. Puoti C. «HCV carriers with persistently normal ALT Levels: not too much healthy, not true patients» Rom J Gastroenterol. 2004 V.13 p.329-332
93. Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, Cervera R. et. al. «Hepatitis C virus infection mimicring primary Sjogren’s syndrome»  Medicine (Baltimor) 2001 V.80 p.1-8
94. Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M., Brito Zeron MP. et. al. «Viral etiopathogenesis of Sjogren's syndrome: role of the hepatitis C virus» Autoimmun Rev. 2002 V.1 p.238-243
95. Rasul I, Shepherd FA, Kamel-Reid S. et. al. «Detection og occult low-grade B-cell-non-Hodgkin’s lymphoma in patients with chronic hepatitis C infection and mixed cryoglobulinemia»  Hepatology 1999 V.29 p.543-547
96. Rigamonti C, Andorno S, Maduli E. et. al. «Iron, hepatic stellate cells and fibrosis in chronic hepatitis C» Eur J Clin Invest. 2002 V.32 p.28-35
97. Ripault MP., Borderie C., Dumas P  «Peripheral neuropathies and chronic hepatitis C: a frequent association?» Gastroenterol Clin Biol. 1998 V.22 p.891-896
98. Rivera J., Garcia-Monforte A., Pineda A. et. al. «Arthritis in patients with chronic hepatitis C virus infection»  J Rheumatol  1999 V.26  p.420-424
99. Roca B. «Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection» Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004 V.22 p.467-470
100. Roudot-Thoraval F., Bastie A., Pawlotsky JM. et. al. «Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis C virus-related liver disease: a French survey of 6,664 patients. The Study Group for the Prevalence and the Epidemiology of Hepatitis C Virus»  Hepatology 1997 V.26 p.485-490
101. Rubbia-Brandt L., Fabris P., Paganin S. et. al. «Steatosis affects chronic hepatitis C progression in a genotype specific way» Gut. 2004 V.53 p.406-412
102. Russo MW., Brown RS. «Should patients with chronic hepatitis C who have normal ALT levels be treated?» Curr Gastroenterol Rep. 2001 V.3 p.49-53
103. Ryder SD «Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study»  Gut 2004 V. 53 p.451-455
104. Sartori M., Andorno S., La Terra G. et. al. «Evaluation of iron status in patients with chronic hepatitis C» Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998 V.30 p.396-401
105. Schott P., Hartmann H., Ramadori G. et. al. «Hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia. Clinical manifestations, histopathological changes, mechanisms of cryoprecipitation and options of treatment» Histol Histopathol 2001 V.16 p.1275-1285
106. Seeff LB.  «The natural history of chronic hepatitis C virus infection»  Clin Liver Dis. 1997 Nov V.1 p.587-602
107. Seeff LB. «Natural history of hepatitis С»  Am J Med. 1999 V.27 p.10-15
108. Sene D., Limal N., Cacoub P. et. al. «Hepatitis C virus-associated extrahepatic manifestations: a review»  Metab Brain Dis. 2004 V.19 p.357-381
109. Serfaty L., Aumaitre H., Chazouilleres O. et. al. «Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis» Hepatology 1998 V.27 p.1435-1440
110. Serfaty L, Bonnand AM, Chretien Y. et. al. «Predictive factors of fibrosis progression in patients with mild hepatitis C» Gut. 2000 V.34 p.355-363
111. Seve P., Renaudier P., Sasco AJ.  « Hepatitis C virus infection and B-cell non-Hodgkin's lymphoma: a cross-sectional study in Lyon, France»  Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004 V.16 p.1361-1365
112. Shev S, Dhillon AP, Lindh M. et. al. «The importance of cofactors in the histologic progression of minimal and mild chronic hepatitis C»  Liver 1997 V.17 p.215-223
113. Shiffman ML, Stewart CA, Hofmann CM. et. al.  «Chronic infection with hepatitis C virus in patients with elevated or persistently normal serum alanine aminotransferase levels: comparison of hepatic histology and response to interferon therapy»  J. Infect Dis. 2000 V.182 p.1595-1601
114. Stransky J, Stritesky J, Cieslarova B. et. al. «AST more than ALT level predict the progression of fibrosis in chronic HCV infection» Vnitr Lek  2000 V.48 p.56-59
115. Tarantino A, Campise M, Banfi G. et. al. «Long-term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis» Kidney Intern. 1995 V.47 p.618
116. Tassopoulos N.S., Papatheodoridis G.V., Katsoulidou A. et. al. «Factors associated with severity and disease progression in chronic hepatitis C».
     Hepatogastroenterology 1998 V.45 p.1678-1683
117. Thomas HC, Torok ME, Forton DM. et. al. «Possible mechanisms of action and reasons for failure of antiviral therapy in chronic hepatitis C»  J. Hepatol. 1999 V.31 S.1 p.152-159
118. Tong MJ., el-Farra NS., Reikes AR. et. al. «Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C»  N Engl J Med. 1995 V.332 p.1463-1466
119. Trendelenburg M., Schifferii J. «Cryoglobulins are not essential» Ann. Rheum. Dis. 1998 V.57 p.3-5
120. Тsuboi K, Katayama M, Yuasa R. et. al. «Interferon-alpha-induced thyroid dysfunction in patients with chronic active hepatitis C: a transient, reversible and selflimited dysfunction» Intern. Med 1998 V.37 p.27-31
121. Verbaan HР, Widell HE, Bondeson TL et. al. «High sustained response rate in patients with histologically mild (low grade and stage) chronic hepatitis C infection. A randomized, double blind, placebo controlled trial of interferon alpha-2b with and without ribavirin» Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002 V.14 p.627-633
122. Wali M, Lewis S, Hubscher S. et. al.  «Histological progression during short-term follow-up of patients with chronic hepatitis C virus infection»  J. Viral Hepat. 1999 V.6 p.445-452  
123. Weidensaul D., Imam T., Holyst MM. et. al. «Polymyositis, pulmonary fibrosis, and hepatitis C»   Arthritis Rheum 1995 V.38 p.437-439
124. Weiner SM, Berg T, Berthold H. et. al. «A clinical and virological study of hepatitis C virus-related cryoglobulinemia in Germany»  J. Hepatol 1998 V.29 p.375-384
125. Wright M., Forton D., Main J.  «Treatment of histologically mild hepatitis C virus infection with interferon and ribavirin: a multicentre randomized controlled trial» J Viral Hepat. 2005  V. 12 p.58-66
126. Wright M, Goldin R, Fabre A. et. al. «Measurement and determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis C virus infection: a cross sectional and longitudinal study» Gut 2003 V.52 p.574-9
127. Yeo AE, Ghany M, Conry-Cantilena C. et. al.  «Stability of HCV-RNA level and its lack of correlation with disease severity in asymptomatic chronic hepatitis C virus carriers»  J. Viral Hepat. 2001 V.8 p.256-263
128. Zaltron S., Puoti M., Liberini P. et. al. «High prevalence of peripheral neuropathy in hepatitis C virus infected patients with symptomatic and asymptomatic cryoglobulinaemia»  Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998 V.30 p.391-395
129. Zarski JP, Mc Hutchison J, Bronowicki JP et. al.  «Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis C» J. Hepatol. 2003 V.38 p.307-314
130. Zignego A.L, Brechot C. «Extrahepatic manifestations of HCV infection: facts and controversies» J. Hepatol. 1999 V.31 p.369-376 
131. Zuckerman E, Keren D, Rozenbaum M.  «Hepatitis C virus-related arthritis: characteristics and response to therapy with interferon alpha»  Clin Exp Rheumatol. 2000 V. 18 p.579-584

---

 

Реклама: