Остановка "Гепатит С"

Криоглобулинемия и вирус гепатита С



Н.В. Дунаева, ФГБУ НИИ гриппа Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург Е.В. Эсауленко, Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, Санкт-Петербург

Резюме. В обзоре представлены последние данные о криоглобулинемии, ассоциированной с вирусом гепатита С: частота встречаемости, патогенез, клинические проявления, лабораторная диагностика, подходы к терапии.

Ключевые слова: криоглобулинемия, вирус гепатита С.

Abstract. The review presents recent data on cryoglobulinemia associated with a hepatitis C virus: prevalence, pathogenesis, clinical manifestations, laboratory diagnostics, approaches to therapy.

Key words: cryoglobulinemia, hepatitis C virus, HCV.




Вирус гепатита С (HCV) был впервые выделен группой учёных во главе с M. Houghton и Q. Choo в 1989 г. [1]. Большое внимание к этой инфекции определяется не только ее широкой распространенностью и высокой частотой хронизации [2], но и наличием разнообразных внепечёночных проявлений. В настоящее время описано более десятка патологий, ассоциируемых с HCV, среди которых выделяют поражения кровеносной системы, слюнных желёз, глаз, поджелудочной железы, нервной системы, мышц, суставов, почек и т.д.

Особое внимание исследователей уже много лет привлечено к криоглобулинемии – патологическому состоянию, при котором в крови обнаруживают иммуноглобулины, способные преципитировать в условиях холода [3].

С одной стороны, появление криоглобулинов уже расценивается как внепечёночное проявление HCV-инфекции. С другой стороны, развившаяся криоглобулинемия может быть «патогенетическим звеном» в формировании ряда других ассоциированных с HCV-инфекцией патологий, таких как криоглобулинемический васкулит, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, В-клеточная неходжкинская лимфома.

 Осведомлённость практических врачей различных специальностей о возможности развития криоглобулинемии у больных гепатитом С, её патогенезе, вариантах клинических проявлений и течения крайне важна для своевременной диагностики и выбора максимально рациональной в каждом индивидуальном случае терапии.

 Исторически в 1933 г. М. Wintrobe и М. Buell впервые описали «необычную» гиперпротеинею у пациентки, страдающей множественной миеломой, с проявлениями синдрома Рейно и специфическими высыпаниями на конечностях, сыворотка которой неизменно преципитировала непосредственно после забора [4].

Термин «криоглобулин» был введён V. Lerner и G. Watson в 1947 г. [5] для обозначения протеинов, способных к холодовой преципитации.

В 1974 г. J.C. Brouet и соавт. [6] предложили выделять три типа криоглобулинемии — I, II, III, в зависимости от состава криопреципитата: I тип представлен моноклональными иммуноглобулинами одного класса — IgM, IgG, реже IgA, II и III типы — иммуноглобули нами разных классов.

При этом ко II типу относят криоглобулины, состоящие из одного моноклонального иммуноглобулина (обычно IgМ, который часто обладает свойствами ревматоидного фактора), соединённого с поликлональным иммуноглобулином другого класса (обычно IgG), а к III типу – различные сочетания поликлональных иммуноглобулинов: IgG + IgM, IgG + IgA + IgM и т.д. Сочетание IgG + IgM наиболее распространено [6,7].

Криоглобулинемия может развиваться при различных лимфопролиферативных [4–9], аутоиммунных [9, 10] и инфекционных [11–13] заболеваниях. Описаны также случаи идиопатической криоглобулинемии [9–15], при внимательном исследовании которых криоглобулинемию всё-таки можно связать с какой-либо системной патологией тканей или паранеопластическим синдромом [15].

В 1990 г. была впервые отмечена ассоциация смешанной криоглобулинемии и хронического гепатита С (ХГС) [16]. На настоящий момент взаимосвязь HCV с развитием смешанной криоглобулинемии не вызывает сомнения и подтверждается высокой частотой выявления криоглобулинов у больных с ХГС, которая варьирует в широких пределах – от 19 до 71% [17–26], в среднем составляя, по данным проведённого Z. Kayali еt al. [27] мета-анализа 19 исследований, 44%.

Причины подобных колебаний не вполне выяснены и, возможно, связаны с географическим регионом, являясь отражением особенностей взаимодействия доминирующих в регионе генотипов HCV и иммунной системы населения [28].

Следует подчеркнуть, что встречаемость криоглобулинемии у больных ХГС значительно выше, чем при других хронических заболеваниях печени (32%) [19], гепатите В (15%) [19], инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (6%) [13].

Частота развития криоглобулинемии коррелирует с длительностью заболевания и чаще встречается у пациентов со сформированным циррозом печени [17, 27].

У пациентов с ХГС в основном выявляются низкие уровни криокрита (? 4%), значительно реже средние (5–10%) и высокие (более 10%) [17, 20, 23]. Превалирование низких уровней криокрита, по всей видимости, связано с особенностями взаимодействия вируса с клетками иммунной системы, а именно, с незначительной общей пропорцией инфицированных HCV клеток крови, по некоторым данным составляющей от 0,2 до 8,1% [29]. В связи с этим, вероятно, организм в большинстве случаев может сохранять способность к поддержанию равновесия между выработкой криоглобулинов и их элиминацией.

Причины синтеза криоглобулинов при ХГС неизвестны. Учитывая невозможность встраивания вируса в геном клеток, вследствие его однонитчатости [30], но доказанную возможность связывания HCV с В-лимфоцитами [31] и выявление вируса в клетках иммунной системы [29, 32–35], общепринятой на сегодняшний день теорией, объясняющей пусковую роль вируса для патологических процессов, является теория хронической стимуляции В-клеток [29, 36]. Однако механизмы стимуляции и причины переключения с поликлональной (результатом которой является выработка криоглобулинов и аутоантител) на моноклональную с образованием определённого вида ревматоидного фактора – IgM? и неходжкинских лимфом мало изучены.

Стимуляция соматического мутагенеза приводит к пролиферации клонов с определённым вариантом сборки вариабельных областей тяжёлых (VH ) и лёгких (VL ) цепей генов иммуноглобулинов, в основном – VH 51p1 и/или VL kv325 [37], с их селективной пролиферацией. А мутации Bcl-2 проонкогена, наиболее часто представленные транслокацией t (14;18), при которой ген bcl-2 переносится с 18 на 14 хромосому (14q32), в смежную область с геном кодирующим тяжёлую цепь вариабельной области иммуноглобулина JH и оказывается случайным образом с ним соединённым – bcl-2/JH [38], выявляемые при криоглобулинемии, ассоциированной с HCV, в 71–86% [38–41], приводят к длительной циркуляции патологических клонов в организме.

Существуют исследования, демонстрирующие также генетическую предрасположенность к развитию криоглобулинемии в виде достоверно более частых изменении локуса DR3 HLA [22], DR6 HLA [42], и исследования, демонстрирующие предрасположенность к клинической манифестации развившейся криоглобулинемии, в виде тенденции к более частым изменениям локусов DR7 и DR15 HLA [43].

Смешанная криоглобулинемия часто ассоциируется с появлением ревматоидного фактора, выявляемого при смешанной криоглобулинемии и ХГС, по данным различных авторов, от 12 до 70% [17, 18, 20, 26].

«Ревматоидный фактор» представляет собой сборный термин, под которым скрывается целое семейство аутоантител, реагирующих с Fc фрагментом человеческого или животного IgG. В состав этого семейства входят ревматоидные факторы, представленные всеми классами иммуноглобулинов [44]. Классически ревматоидный фактор при ХГС является иммуноглобулином класса М, направленным против IgG. Однако может быть представлен и изотипами IgА и IgG. Так, у 35% пациентов с гепатитом С был обнаружен ревматоидный фактор класса IgА, в большинстве случаев в сочетании с ревматоидным фактором класса IgM [45].

От 42% до 60% [45, 46] пациентов со II типом криоглобулинеии экспрессируют Wa cross-идиотип (CRI) ревматоидного фактора, который, в свою очередь, более чем в 70% случаев ассоциируется с лёгкими CRI 17.109 или тяжёлыми цепями CRI G6 [46]. При определении ревматоидного фактора в лаборатории характерно уменьшение его количества при 4°С по отношению к 37°С, объясняемое тем, что криоглобулины смешанного типа часто обладают активностью ревматоидного фактора, а их преципитация при снижении температуры приводит к снижению и количества ревматоидного фактора в сыворотке [17].

Патогенетический эффект образования криоглобулинов для развития системной патологии связан с формированием циркулирующих иммунных комплексов, содержащих криоглобулины, осаждением их в микроциркуляторном русле различных органов, с образованием депозитов [47, 48].

Депозиты наблюдаются при световой микроскопии в виде линейных гомогенных отложений вдоль капиллярных стенок и гранулярных чётко очерченных отложений в цитоплазме, прилежащих к сосудам клеток и межклеточных пространствах[49]. В депозитах при иммуногистохимическом исследовании выявляют структурные и неструктурные белки HCV, иммуноглобулины, в основном М, реже G, С3 фракцию комплемента [49].

В результате отложения депозитов на стенках капилляров запускается каскад патологических реакций по активации системы комплемента [38] и факторов свёртывания крови [7]. Развивается микротромбоз капилляров [48, 50] и реактивное утолщение базальной мембраны сосудов [49].

Патогенетический эффект развившейся криоглобулинемии для печени требует дальнейших исследований. Ранее описана возможность связывания криоглобулинов с мембранами клеток культуры человеческих гепатоцитов in vitro с последующим проникновением криоглобулинов внутрь гепатоцитов [51].

Вместе с тем, связывание циркулирующих криоглобулинов с клетками печени и возможные морфофункциональные последствия этого связывания in vivo не исследованы. Мы не выявили взаимосвязи между развитием криоглобулинемии, величиной криокрита и активностью аланинаминотрансферазы, как показателем цитолиза гепатоцитов [17].

Другими авторами также не было выявлено значимых различий в уровне аланинаминотрансферазы у пациентов с криоглобулинемией и без неё [27, 52], хотя указание на отсутствие связи феномена криоглобулинемии и степени цитолиза печёночных клеток требует дополнительных морфологических исследований. Тем более, что в литературе есть указания на зависимость между наличием криоглобулинемии, её уровнем и некрозом, а также воспалением печёночной ткани [26, 53].

Клинически криоглобулинемия манифестирует далеко не у всех пациентов. Клинические проявления развиваются обычно при длительном существовании криоглобулинемии и высоких цифрах криокрита [24].

В литературе широко продемонстрирована связь ХГС и криоглобулинемии с такими патологиями, как пурпура, артралгии, полиневропатия, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, поражения желудочно-кишечного тракта, сердца, центральной нервной системы, синдромы Рейно, Шегрена, лёгочная патология, дерматомиозит [38, 55–61], причём количество и выраженность клинических проявлений нарастает с увеличением уровня криокрита [62,63].

Лабораторная диагностика криоглобулинемии наиболее часто осуществляется полуколичественным визуальным методом, подробно описанным нами в предыдущем исследовании [64]. Результатом анализа служит выделение криопреципитата и вычисление его соотношения к общему объёму сыворотки, выраженное в процентах (так называемый уровень криокрита). Полученный криопреципитат можно использовать для определения типа криоглобулинемии, клональности иммуноглобулинов с помощью различных иммунодиагностических методов, таких как иммуноэлектрофорез, иммунофиксация или иммуноблотинг.

Лечение пациентов с ХГС и криоглобулинемией, особенно при наличии выраженных проявлений васкулита, представляет определённые трудности в связи со сложностью клинических взаимоотношений и необходимостью в ряде случаев сочетания этиологической противовирусной терапии и патогенетической коррекции нарушений функции отдельных органов.

В целом, выбор метода лечения зависит от уровня вирусемии, стадии заболевания, наличия вторичных по отношению к ХГС и криоглобулинемии органных внепечёночных поражений.

До установления этиологической роли HCV в развитии криоглобулинемических васкулитов методом выбора являлась элиминационная и иммуносупрессивная терапия, заключающаяся в применении плазмофереза, криоафереза, кортикостероидов и цитостатиков.

Плазмоферез широко использовался в терапии васкулитов. Механизм его терапевтического воздействия связан с возможностью быстрого снижения уровня циркулирующих иммунных комплексов, что способствует восстановлению функции ретикулоэндотелиальной системы и может влиять на размер иммунных комплексов, видоизменяя их комплементопосредованные функции, такие как растворимость или ингибирование преципитации [65].

Применение криоафереза более обоснованно, поскольку происходит избирательная фильтрация белков при низких температурах. Каждая процедура криоафереза приводит к снижению криокрита приблизительно на 1/3 от начального, без значительного влияния на содержание других белков плазмы. Однако через 7–10 дней отмечается эффект рикошета с возрастанием уровня криокрита. Сочетание криоафереза с иммуносупрессивной терапией позволяет предупреждать развитие данного эффекта [66].

Этиотропная терапия больных ассоциированной с ХГС криоглобулинемией интерфероном альфа в течение 6 месяцев и далее является более перспективной, и вызывает снижение уровней криокрита и ревматоидного фактора [19, 67], приводя к клинической ремиссии заболевания у многих больных. В то же время после прекращения лечения часто наблюдается рецидив вирусной инфекции, что позволяет предположить необходимость использования высоких доз препарата в течение длительного времени [67]. Предотвращению рецидивов заболевания способствует также комбинация интерферона с 6-метилпреднизолоном [68].

Использование интерферона-альфа и его пегилированных форм в сочетании с рибавирином (1-?-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксиамидом) у пациентов с ХГС является «золотым стандартом» терапии [69–73]. Комбинированная терапия дает положительные результаты даже у пациентов, ранее не ответивших или имеющих рецидив после проведённого курса монотерапии интерфероном-альфа [74].

Применение комбинированной противовирусной терапии, например, у пациентов с сочетанием криоглобулинемии и мембранознопролиферативного гломерулонефрита, ассоциированных с ХГС, с протеинурией нефротического уровня вызывает снижение криокрита, уменьшение уровней креатинина сыворотки и протеинурии вне зависимости от наличия вирусологического ответа, однако достижение устойчивого вирусологического ответа позитивно коррелирует с уровнем протеинурии [75].

В одном из недавних исследований, включавшем 329 человек, у 196 из которых обнаруживались криоглобулины, авторы выявили положительную связь наличия криоглобулинемии с достижением устойчивого вирусологического ответа после курса комбинированной противовирусной терапии [26].

Кроме того, комплексная противовирусная терапия у ответивших пациентов ассоциируется с более частой редукцией перестроек тяжёлой цепи гена иммуноглобулина [76] и регрессией В-клеточных клонов, содержащих транслокацию t (14;18) [41, 76].

Перспективным направлением считают применение моноклональных антител к рецепторам В-клеток, в частности ритуксимаба.

Ритуксимаб – моноклональное антитело к CD20 рецепторам, которые входят в состав антигенраспознающего рецептора, наряду с CD19 и мембранными формами IgM и IgD, и играют важную роль в трансдукции сигнала внутрь клетки [77]. Применение ритуксимаба у пациентов со смешанной криоглобулинемией и внепечёночными проявлениями, резистентных к длительной монотерапии интерфероном-?, показало полный ответ у 80% пациентов, заключающийся в редукции клинических проявлений (пурпуры, артралгий, периферической нейропатии), снижении уровней криокрита, ревматоидного фактора и титров антител к HCV [78].

Описаны случаи успешного применения ритуксимаба у пациентов с обострениями гломерулонефрита на фоне HCV и криоглобулинемии, в том числе в качестве первой линии монотерапии (без стероидов) [79].

В заключение следует ещё раз подчеркнуть, что ХГС является инфекцией с поражением различных органов и систем организма, что требует консолидации усилий специалистов различного профиля для дальнейшего изучения патогенеза инфекции и разработки подходов к терапии больных ХГС с внепечёночными проявлениями, в частности, с криоглобулинемией.

Литература

  1. Choo, Q.L. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome / Q.L. Choo [et al.] // Science. – 1989. – V. 244, № 4902. – P. 359–362.
  2. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин [и др.]. – СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2006. – 192 с.
  3. D'Amico, G. Cryoglobulinemia / G. D'Amico, A. Fornasieri ed. by H.R. Brady, C.S. Wilcox // Therapy in nephrology and hypertension: a companion to Brenner and Rector's The kidney. – USA: W.B. Saunders Company, 1999. – Chap.18. – P. 125–129.
  4. Wintrobe, M. Hyperproteinemia associated with multiple myeloma. With report of a case in with anextraordinary hyperproteinemia was associated with thrombosis of the retinal veins and symptoms suggesting Raynaud’s disease / M. Wintrobe, M. Buell // Bulletin of the John Hopkins Hospital. – 1933. – V. 52. – P. 156–165.
  5. Lerner, V. Studies of cryoglobulins. I. Unusual purpura associated with the presence of high concentration of cryoglobulin (cold precipitable serum globulin) / V. Lerner, G. Watson // Am. J. Med. Sci. – 1947. – V. 314. – P. 410–415.
  6. Brouet, J.C. Biological and clinical significance of crioglobulins: a report of 86 cases / J.C. Brouet [et al.] // Am. J. Med. – 1974. – V. 57. – P. 775–788.
  7. Константинова, Н. А. Криоглобулины и патология / Н.А. Константинова. – М.: Медицина, 1999. – 176 с.
  8. Saadoun, D. Increased risks of lymphoma and death among patients with non–hepatitis C virus–related mixed cryoglobulinemia / D. Saadoun [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2006. – V. 166, № 19. – P. 2101–2108.
  9. Foessel, L. Clinical spectrum, treatment, and outcome of patients with type II mixed cryoglobulinemia without evidence of hepatitis C infection / L. Foessel [et al.] // J. Rheumatol. – 2011. – V. 38, № 4. – P. 716–722.
  10. Trejo, O. Hematologic malignancies in patients with cryoglobulinemia: association with autoimmune and chronic viral diseases / O. Trejo [et al.] // Semin. Arthritis Rheum. – 2003. – V. 33, № 1. – P. 19–28.
  11. Rizos, E. Cryoglobulinemic purpura in visceral leishmaniasis / E. Rizos [et al.] // Rheumatol. Int. – 2005. – V. 25, № 6. – P. 469–471.
  12. Kosmas, N. Decreased prevalence of mixed cryoglobulinemia in the HAART era among HIV-positive, HCV-negative patients / N. Kosmas [et al.] // J. Med. Virol. – 2006. – V. 78, № 10. – P. 1257–1261.
  13. Scotto, G. Cryoglobulinemia in subjects with HCV infection alone, HIV infection and HCV/HIV coinfection / G. Scotto [et al.] // J. of Infection. – 2006. – V. 52, № 4. – P. 294–299.
  14. Almirall, J. Type II essential mixed cryoglobulinemia and renal disease. Hepatitis C virus association / J. Almirall [et al.] // Nefrologia. – 2002. – V. 22, № 6. – P. 531–539.
  15. Mascia, M.T. Non HCV-related mixed cryoglobulinemia / M.T. Mascia [et al.] // Digestive and liver disease. – 2007. – V. 39, Suppl 1. – Р. 61–64.
  16. Pascual, M. Hepatitis C virus in patients with cryoglobulinaemia type II / M. Pascual [et al.] // J. Infect. Dis. – 1990. – V. 162. – P. 569–570.
  17. Дунаева, Н.В. Распространённость и факторы риска развития криоглобулинемии, ассоциированной с хроническим гепатитом С / Н.В. Дунаева [и др.] // Медицинская иммунология. – 2007. – Т. 9, № 6. – С. 575–580.
  18. Иванова, И.В. Вовлечение почек в патологический процесс при HCV инфекции / И.В. Иванова [и др.] // Проблема инфекции в клинической медицине : мат. науч. конф. – СПб.: ВМедА, 2003. – С. 138.
  19. Lunel, F. Cryoglobulinemia in chronic liver diseases: role of hepatitis C virus and liver damage / F. Lunel [et al.] // Gastroenterology. – 1994. – V. 106, № 5. – P. 1291–1300.
  20. Pawlotsky, J.-M. Immunological disorders in C virus chronic active hepatitis: a prospective case-control study / J.-M. Pawlotsky [et al.] // Hepatology. – 1994. – V.19, № 4. – P. 841–848.
  21. Wong, V.S. Incidence, character and clinical relevance of mixed cryoglobulinemia in patients with chronic hepatitis C virus infection / V.S. Wong [et al.] // Clin. Exp. Immunol. – 1996. – V. 104, № 1. – P. 25–31.
  22. Hwang, S.-J. Genetic predispositions for the presence of cryoglobulinemia and serum autoantibodies in Chinese patients with chronic hepatitis C / S.-J. Hwang [et al.] // Tissue Antigens. – 2002. – V. 59. – P. 31–37.
  23. Liakina, V. Prevalence of cryoglobulinemia in patients with chronic HCV infection / V. Liakina [et al.] // Med. Sci. Monit. – 2002. – V. 8, № 1. – P. 31–36.
  24. Iagnocco, A. Joint sonographi in asymptomatic patients with HCV correlated hepatitis / A. Iagnocco [et al.] // Clin. Exp. Rheumatology. – 2004. – V. 22, № 1. – P. 43–48.
  25. Vigano, M. Natural history and clinical impact of cryoglobulins in chronic hepatitis C: 10-year prospective study of 343 patients / M. Vigano [et al.] // Gastroenterology. – 2007. – V. 133, № 3. – P. 835–842.
  26. Vigani, A.G. The association of cryoglobulinaemia with sustained virological response in patients with chronic hepatitis C / A.G. Vigani [et al.] // J. Viral. Hepat. – 2011. – V. 18, № 4. – Р. 91–98.
  27. Kayali, Z. Hepatitis C, cryoglobulinemia, and cirrhosis: a meta-analysis / Z. Kayali [et al.] // Hepatology. – 2002. – V. 36, № 4. – P. 978–985.
  28. Gad, A. Factors predisposing to the occurrence of cryoglobulinemia in two cohorts of Egyptian and Japanese patients with chronic hepatitis C infection: ethnic and genotypic influence / A. Gad [et al.] // J. Med. Virol. – 2003. – V. 70, № 4. – P. 594–599.
  29. Muratori, L. Quantification of hepatitis C virus- infected peripheral blood mononuclear cells by in situ reverse transcriptase-polymerase chain reaction / L. Muratori [et al.] // Blood. – 1996. – V. 88, № 7. – P. 2768–2774.
  30. Ferri, C. HCV-related cryoglobulinemic vasculitis: an update on its etiopathogenesis and therapeutic strategies / C. Ferri [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. – 2003. – V. 21, Suppl. 31. – Р. 78–84.
  31. Kronenberger, B. Interferon alfa down-regulates CD81 in patients with chronic hepatitis C / B. Kronenberger [et al.] // Hepatology. – 2001. – V. 33, № 6. – P. 1518–1526.
  32. Вишневская, Т.В. Выявление маркёров репликации вируса гепатита С в мононуклеарных клетках периферической крови больных хроническим гепатитом С / Т.В. Вишневская [и др.] // Медицинская иммунология. – 2008. – Т. 10, № 4–5. – С. 397–404.
  33. Moldvay, J. Detection of hepatitis C virus RNA in peripheral blood mononuclear cells of infected patients by in situ hybridization / J. Moldvay [et al.] // Blood. – 1994. – V. 83, № 1. – P. 269–273.
  34. Morsica, G. Replication of hepatitis C virus in B lymphocytes (CD19+) / G. Morsica [et al.] // Blood. – 1999. – V. 94, № 3. – P. 1138–1139.
  35. Ducoulombier, D. Frequent compartmentalization of hepatitis C virusvariants in circulating B cells and monocytes / D. Ducoulombier [et al.] // Hepatology. – 2004. – V. 39, № 3. – P. 817–825.
  36. Agnello, V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus infection / V. Agnello // Springer Semin. Immunopathol. – 1997. – V. 19, № 1. – P. 111–129
  37. Ivanovski, M. Somatic hypermutation, clonal diversity, and preferential expression of the VH 51p1/ VLkv325 immunoglobulin gene combination in hepatitis C virus – associated immunocytomas / M. Ivanovski [et al.] // Blood. – 1998. – V. 91, № 7. – P. 2433–2442.
  38. Zignego, A. Prevalence of bcl-2 rearrangement in patients with chronic hepatitis C virus- related mixed cryoglobulinemia with or without B-cell lymphomas / A. Zignego [et al.] // Ann. Intern. Med. – 2002. – V. 137, № 7. – P. 571–580.
  39. Kitay-Cohen, Y. Bcl-2 rearrangement in patients with chronic hepatitis C associated with essential mixed cryoglobulinemia type II / Y. Kitay-Cohen [et al.] // Blood. – 2000. – V. 96, № 8. – P. 2910–2912.
  40. Zignego, A.L. T(14;18) translocation in chronic hepatitis C virus infection / A.L. Zignego [et al.] // Hepatology. – 2000. – V. 31, № 2. – P. 474–479.
  41. Giannelli, F. Effect of antiviral treatment in patients with chronic HCV infection and t(14;18) translocation / F. Giannelli [et al.] // Blood. – 2003. – V. 102, № 4. – P. 1196–1201.
  42. Sebastiani, G.D. Association of extrahepatic manifestations with HLA class II alleles and with virus genotype in HCV infected patients / G.D. Sebastiani [et al.] // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. – 2005. – V. 19, № 1–2. – Р. 17–22.
  43. Vassilopoulos, D. Study of host and virological factors of patients with chronic HCV infection and associated laboratory or clinical autoimmune manifestations / D. Vassilopoulos [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. – 2003. – V. 21, № 6 (Suppl. 32). – Р. 101–111.
  44. Sutton, B. The structure and origin of rheumatoid factors / B. Sutton [et al.] // Immunol. Today. – 2000. – V. 21, № 4. – P. 177–183.
  45. Toubi, E. IgA rheumatoid factor in patients with chronic HCV infection: prevalence and clinical correlations / E. Toubi [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. – 2003. – Vol. 21, № 4. – P. 524.
  46. Gorevic, P.D. Mixed cryoglobulinemia cross-reactive idiotypes: implications for the relationsship of MC to rheumatic and lymphoproliferative disease / P.D. Gorevic, B. Frangione // Semin. Hematol. – 1991. – V. 28, № 2. – P. 79–94.
  47. Sansonno, D. Detection and distribution of hepatitis C virus-related ptoteins in lymph nodes of patients with type II mixed cryoglobulinemia and neoplastic non- neoplastic lymphoproliferation / D. Sansonno [et al.] // Blood. – 1996. – V. 88, № 12. – P. 4638–4645.
  48. Fornasieri, A. Type II mixed cryoglobulinaemia, hepatitis C virus infection, and glomerulonephritis / A. Fornasieri, G. D’Amigo // Nephrol. Dial. Transplant. – 1996. – V. 11, Suppl. 4. – P. 25–30.
  49. Sansonno, D. Hepatitis C virus-related proteins in kidney tissue from hepatitis C virus-infected patients with cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis / D. Sansonno [et al.] // Hepatology. – 1997. – V. 25, № 5. – P. 1237–1244.
  50. Козловская, Л.В. Факторы риска прогрессирования криоглобулинемического гломерулонефрита, связанного с вирусом гепатита С / Л.В. Козловская [и др.] // Клин. медицина. – 2001. – № 4. – С. 32–35.
  51. Hilgard, P. Cryoglobulin-associated uptake of hepatitis C virus into human hepatocytes / P. Hilgard [et al.] // Hepato-gastroenterology. – 2005. – V. 52, № 65. – P. 1534–1540.
  52. Schmidt, W.N. Hepatitis C virus (HCV) infection and cryoglobulinemia: analysis of whole blood and plasma HCV-RNA concentrations and correlation with liver histology / W.N. Schmidt [et al.] // Hepatology. – 2000. – V. 31, № 3. – P.737–744.
  53. Saadoun, D. Cryoglobulinemia is associated with steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C / D. Saadoun [et al.] // Hepatology. – 2006. – V. 43, № 6. – P. 1337–1345.
  54. Siagris, D. Cryoglobulinemia and progression of fibrosis in chronic HCV infection: cause or effect? / D.Siagris [et al.] // J. of Infection. – 2004. – V. 49, № 3. – P. 236–241.
  55. Чернецова, О.В. Cиндром Шегрена при хроническом гепатите С: клинические особенности и диагностика / О.В. Чернецова [и др.] // Тер. архив. – 2003. – № 4. – С. 33–37.
  56. Sabry, A.A. A comprehensive study of the association between hepatitis C virus and glomerulopathy / A.A. Sabry [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. – 2002. – V. 17, № 2. – P. 239–245.
  57. Lamprecht, P. Prevalence of ANCA in mixed cryoglobulinemia and chrinic hepatitis C virus infection / P. Lamprecht [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. – 2003. – V. 21, № 6 (Suppl. 32). – Р. 89–94.
  58. Cappellari, A. Central nervous system involvement in HCV-related mixed cryoglobulinemia / A. Cappellari, L. Origgi, M.F. Spina, K.G. Yiannopoulou, G. Meola, M. Vanoli, A. Ciammola, F. Gregorini, R. Scorza, N. Bresolin // Electromyography and clinical neurophysiology. – 2006. – V. 46, № 3. – P. 149–158.
  59. Koskinas, J. Severe hepatitis C virus-related cryoglobulinaemic sensory-motor polyneuropathy treated with pegylated interferon-a2b and ribavirin: clinical, laboratory and neurophysiological study / J. Koskinas [et al.] // Liver. Int. – 2007. – V. 27, № 3. – P. 414–420.
  60. Roccatello, D. Multicenter study on hepatitis C virusrelated cryoglobulinemic glomerulonephritis / D. Roccatello [et al.] // Am. J. Kidney Dis. – 2007. – V. 49, № 1. – P. 69–82.
  61. Shibazaki, K. Paradoxical brain embolism associated with HCV-related type II mixed cryoglobulinemia / K. Shibazaki [et al.] // J. of clinical neuroscience. – 2007 – V. 14, № 8. – P. 780–782.
  62. Agnello, V. Mixedcryoglobulinemia and other extrahepatic manifestation HCV infection / V. Agnello ; ed. by T.J. Liang, J.H. Hoofnagle // Hepatitis C. – San Diego, CA: Academic, 2000. – P. 295–313.
  63. Дунаева, Н.В. Дисфункция почек у больных хроническим гепатитом С / Н.В. Дунаева [и др.] // Вестник НовГУ. – 2010. – № 59.– С. 96–100.
  64. Неустроева, Ю.А. Оптимизация полуколичественного метода выявления криоглобулинов в условиях клиникодиагностической лаборатории / Ю.А. Неустроева [и др.] // Клин. лаб. диагностика. – 2007. – № 1. – С. 37–41.
  65. Ferri, C. Low-antigen-content diet in the treatment of patients with mixed cryoglobulinemia / C. Ferri [et al.] // Am. J. Med. – 1989. – V. 87, № 5. – P. 519–524.
  66. Tavoni, A. Guidelines for the management of essential mixed cryoglobulinemia / A. Tavoni [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. – 1995. – V. 13, Suppl. 13. – P. 191–195.
  67. Misiani, R. Interferon alfa-2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus / R. Misiani [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1994. – V. 330, № 11. – P. 751–756.
  68. Dammaco, F. Natural interferon-alfa versus its combination with 6-methyl-prednisolone in the therapy of type II mixed cryoglobulinemia: a long-term, randomized, controlled study / F. Dammaco [et al.] // Blood. – 1994. – V. 84, № 10. – P. 3336–3343.
  69. McHutchinson, J.G. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C / J.G. McHutchinson [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1998. – V. 339, № 19. – P. 1485–1492.
  70. Zeuzem, S. Peginterferon Alfa-2a in patients with chronic hepatitis C / S. Zeuzem [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2000. – V. 343, № 23. – P. 1666–1672.
  71. Manns, M.P. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial / M.P. Manns [et al.] // Lancet. – 2001. – V. 358, № 9286. – P. 958– 965.
  72. Fried, M.W. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M.W. Fried [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2002. V. 347, № 13. – P. 975–982.
  73. Witthoft, T. Safety, tolerability and efficacy of peginterferon alpha-2a and ribavirin in chronic hepatitis C in clinical practice: the German open safety trial / T. Witthoft [et al.] // J. of Viral Hepatitis. – 2007. – V. 14, № 11. – P. 788– 796.
  74. Davis, G.L. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C / G.L. Davis [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1998. – V. 339, № 21. – P. 1493–1499.
  75. Alric, L. Influence of antiviral therapy in hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic MPGN / L. Alric [et al.] // Am. J. of Kidney Dis. – 2004. – V. 43, № 4. – P. 617–623.
  76. Zuckerman, E. The effect of antiviral therapy on t(14;18) translocation and immunoglobulin gene rearrangement in patients with chronic hepatitis C virus infection / E. Zuckerman [et al.]// Blood. – 2001. – V. 97, № 6. – P. 1555–1559.
  77. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы III-V / И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян. – М.: Наука, 2001. – 390 с.
  78. Sansonno, D. Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resisitant to interferon alfa with an anti CD20 / D. Sansonno [et al.] // Blood. – 2003. – V. 101, № 10. – P. 3818–3826.
  79. Quartuccio, L. Rituximab treatment for glomerulonephritis in HCV-associated mixed cryoglobulinaemia: efficacy and safety in the absence of steroids / L. Quartuccio [et al.] // Rheumatology (Oxford). – 2006. – V. 45, № 7. – P. 842– 846.

Авторский коллектив:

Дунаева Наталья Викторовна – старший научный сотрудник отделения клинико-экспериментальных исследований Научно-исследовательского института гриппа Минздравсоцразвития России, к.м.н., тел. 8-921-741-88-20, факс 8(812)234-12-38, e-mail: nvch@mail.ru.

Эсауленко Елена Владимировна – заведующая кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, д.м.н., профессор, тел./факс 8(812)234-12-38, e-mail: esaulenko@influenza.spb.ru.

ЖУРНАЛ ИНФЕКТОЛОГИИ, Том 3, № 2, 2011 г.




 

Реклама:
Онлайн запись на прием с krasnogorsk.damochki-vce.ru . Сэкономим ваше время