Противовирусная терапия хронического гепатита С: состояние вопроса

---

И.Г. БАКУЛИН, врач-гастроэнтеролог, профессор доктор медицинских наук, заведующий кафедрой гастроэнтерологии, Медицинский институт усовершенствования врачей МГУ ПП.
М.Ю. ГАЛУШКО, врач-гастроэнтеролог, член Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени, руководитель Медицинского центра «Медэлит», Москва.

Введение

Лечение хронического гепатита С (ХГС) – одна из самых обсуждаемых тем в гастроэнтерологии и гепатологии, что связано, в первую очередь, с высоким удельным весом ХГС в структуре хронических заболеваний печени как в нашей стране, так и за рубежом. С другой стороны, эта проблема постоянно на слуху по причине тех успехов и достижений по лечению данного заболевания.

Статья имеет цель подвести определенные итоги по вопросу противовирусной терапии (ПВТ) пациентов ХГС на современном этапе, что особенно важно в преддверии появления на рынке и в клинической практике «тройной терапии» с включением в схемы лечения препаратов с прямым антивирусным действием (ингибиторов протеаз, ингибиторов полимераз).

Эпидемиологические и фармако-экономические аспекты

Останавливаясь на вопросах эпидемиологии, следует указать, что, по данным ВОЗ, в 2007 году число носителей вируса гепатита С в мире составляло около 180 млн. человек (т.е. 3% населения планеты). При этом ежегодно регистрировалось 3-4 млн. новых случаев гепатита С. Можно предсказать, что, по-видимому, рост заболеваемости будет сохраняться на таком же уровне, в первую очередь, из-за отсутствия профилактических вакцин против HCV-инфекции.

В подтверждение сказанному, по данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, в России за последние 10 лет регистрируется постоянная тенденция к повышению заболеваемости ХГС, уровень которой в 2009 году составил почти 41 чел. на 100 тыс. населения (рис. 1).
Кроме того, не вызывает сомнения факт, что ХГС является наиболее частой причиной развития цирроза печени (ЦП), печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и, как следствие, основным показанием к ортотопической трансплантации печени (ОТП) в развитых странах [1]. Следует также помнить, что в 65-85% случаев острая HCV-инфекция переходит в хроническую.

Рисунок 1. Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами в Российской Федерации в 2009 году (на 100 тыс. населения).

В связи с выше изложенным достаточно активно обсуждаются вопросы прогноза заболеваемости в ближайшие десятилетия. Специалисты посчитали, как будет в США прогрессировать частота HCV-ассоциированных заболеваний с 2009 в течение последующих 20 лет (рис. 2). Показано, что число больных с «продвинутой» стадией заболевания (выраженный фиброз/ цирроз печени) к 2029 году увеличится в 4 раза. Прогнозируется, что еще больше увеличится частота ГЦК и число ОТП по поводу HCV-инфекции, примерно во столько же вырастут и затраты на медицинское обеспечение данной категории пациентов. По-видимому, следует ожидать похожей динамики HCV-ассоциированных заболеваний и в нашей стране.

В последние годы достаточно часто обсуждаются вопросы фармако-экономики ПВТ. На наш взгляд, эти вопросы следует рассматривать в контексте ответа на вопрос «Что дает устойчивый вирусологический ответ (УВО)?»

Рисунок 2. Прогноз прогрессирования HCV-ассоциированных заболеваний печени в 2009-2028 в США.

На сегодняшний день имеются данные, что при наличии УВО вероятность авиремии в течение 5 лет превышает 99%, а достижение УВО может свидетельствовать о клиническом излечении больного ХГС [2].

С другой стороны, один из последних метаанализов, посвященных значению УВО, показал, что частота декомпенсации ЦП, развития ГЦК и смерти от заболеваний печени у больных ХГС с выраженным фиброзом, потерпевших терапевтическую неудачу, составляет около 2-3% в год, в то время как у пациентов, достигших УВО, относительный риск составил лишь 0.16-0.23% [3].

Приводятся также данные, что экономическая эффективность противовирусного лечения ХГC сопоставима с эффективностью таких широко проводимых лечебно-профилактических мероприятий, как лечение артериальной гипертонии, скрининг на рак молочной железы и колоректальный рак и т.д. (Wright J, Weinstein M., 1998).

Современные подходы к диагностике при ХГС

ХГС у большинства пациентов имеет мало- или бессимптомное течение, что требует четкого подхода в выполнении диагностических тестов у пациентов данной категории. Выполнение диагностического алгоритма (табл. 1) требуется не столько для установления полного диагноза с указанием стадии заболевания, уровня репликации, генотипа HCV, осложнений, сколько для представления так называемого «портрета» пациента, который позволяет правильно оценить показания и противопоказания для ПВТ, выявить благоприятные и неблагоприятные предикторы для достижения УВО, исключить или выявить сопутствующие заболевания, коррекция которых может потребоваться в процессе лечения, знать «базальный» уровень лабораторных показателей, мониторинг которых требуется при проведении ПВТ.

Таблица 1

Основные диагностические мероприятия при хроническом гепатите С

---

• физикальные данные (с оценкой ИМТ);
• общий анализ крови с лейкоцитарной формулой;
• биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, ГГТП, сахар, инсулин, железо, ферритин, ОЖСС),
  коагулограмма (МНО, АЧТВ), аутоантитела (по показаниям), криоглубулины (по показаниям);
• анализ крови на гормоны щитовидной железы (ТТГ, а-ТПО);
• анализ крови на HCV РНК (качественный + количественный),  генотип HCV;
• УЗИ печени, селезенки, воротной и селезеночной вены;
• пункционная биопсия печени или неинвазивная диагностика фиброза печени (эластометрия, фибротесты);
• анализ крови на α-фетопротеин;
• анализ крови на HBsAg, a-HIV;
• анализ крови на генетические маркеры: IL-28В (CC, CT, TT).
  

---

Необходимо, на наш взгляд, по-прежнему выделять группу пациентов с одним неблагоприятных предиктором или набором таковых (так называемая, группа «трудных» пациентов), в первую очередь, по причине возможности коррекции некоторых из них еще до лечения. С другой стороны, с позиции доказательной медицины выделение таких факторов, как выраженный фиброз/цирроз, возраст (старше 40 лет) в качестве неблагоприятных предикторов УВО, требует активной тактики и своевременного лечения с целью недопущения перехода пациента из группы с отсутствием неблагоприятных предикторов в группу с наличием таковых, что может привести к неудачным результатам ПВТ.

В течение последнего года идет активное обсуждение возможности применения в качестве диагностических тестов различных генетических маркеров у пациентов ХГС. К настоящему времени доказано, что интерлейкин-28В (IL-28B) может рассматриваться как один из самых «сильных» предикторов УВО. В частности, было показано, что генотип C/C является самым «сильным» предиктором УВО у нелеченных пациентов с 1 генотипом (OR, 5.2; 95% CI, 4.1–6.7; P<0.001) по сравнении с генотипами СТ и ТТ [4]. Причем, этот маркер «работает» как предиктор как у пациентов с высокой, так и низкой виремией.

В настоящее время данный показатель уже активно используется в клинической практике за рубежом и надеемся, что в ближайшее время этот тест войдет в рутинную практику и в нашей стране. Надо понимать, что применение указанного теста позволит использовать его не только для прогноза УВО перед лечением, но и для выбора правильной тактики лечения у пациентов без быстрого и раннего вирусологического ответа.

Современные подходы к ПВТ

Прежде всего, хотелось бы еще раз подчеркнуть, что современные подходы к ПВТ отнюдь не являются догмой, а наоборот их можно рассматривать как точку отсчета на пороге новой эры прямых антивирусных агентов (в зарубежной литературе часто используется термин «DAA – direct-antiviral agent»).

Принципы терапии укладываются в понимание и знание ответов на представленные ниже вопросы:

• Цели терапии?
• Кого лечить?
• Чем лечить?
• Как долго лечить?
• Правила мониторинга?

Говоря о целях терапии, следует указать, что в настоящее время считается, что основная цель ПВТ – стойкое подавление репликации НСV и достижение УВО, который определяется как отсутствие вирусной РНК в сыворотке крови пациента через 24 недели после окончания противовирусного лечения. При этом доказано, УВО равноценен полному пожизненному излечению и улучшает прогноз заболевания в целом (Nelson D.R, Davis G.L., Jacobson I. et al., 2009).

Какие реалии в отношении УВО? Основываясь на данных последних и наиболее представительных клинических исследований, можно утверждать, что при 2/3 генотипе при применении пегилированного интерферона-α (ПЭГ-ИФН-α) и рибавирина УВО составляет 67-82% [5-8]. При 1 генотипе успехи скромнее: УВО составляет 39-44% [5, 8-11].

Следующий вопрос «Кого лечить?». Если в первые годы 21 века с учетом эффективности ПВТ лишь у 5-15% пациентов, большинство экспертов высказывались в пользу выжидательной тактики, то в настоящее время такой подход пересмотрен. В настоящее время считается, что все пациенты должны рассматриваться как потенциальные кандидаты для ПВТ. При этом указывается, что большинство пациентов ХГС должно лечиться и может быть излечено.

По-видимому, исключением могут являться пациенты с неблагоприятным генотипом IL-28В (в первую очередь, ТТ) при невозможности включения в схему ПВТ прямых антивирусных агентов.

К вопросу «Чем лечить?», несомненно, следует подходить с позиции доказательной медицины. Стандартом лечения во всем мире считают комбинацию ПЭГ-ИФН-α и рибавирина. При выборе между ПЭГ-ИФН-α-2а («Пегасис») и ПЭГ-ИФН-α-2b («Пегинтрон») следует руководствоваться результатами самого доказательного на сегодняшний день клинического исследования в этой области «IDEAL» (международное мультицентровое проспективное сравнительное), в котором было показано отсутствие достоверной разницы в достижении УВО (рис. 3) при применении указанных лекарственных препаратов [12].

Рисунок 3. Сравнительная эффективность ПЭГ-ИФН-α-2а («Пегасис») и ПЭГ-ИФН-α-2b по результатам IDEAL (n=3070) (Sulkowski M. et al., 2008).

Важным является вопрос «Как долго лечить?». Стандартная длительность терапии составляет 48 недель при 1 и 4 генотипе HCV; при 2 и 3 генотипе - 24 недели. Однако достижением сегодняшнего дня является подход к ПВТ, основанный на варианте вирусологического ответа (в зарубежной литературе используется термин «Response-guided strategy»). Речь идет об индивидуализации подхода к пациенту через оценку динамики вирусной нагрузки. При этом обсуждается как возможность сокращения, так и пролонгирования (в ряде случаев) сроков ПВТ с позиции доказательной медицины [13].

Указанный подход нашел свое отражение в принятых в 2011 году Рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) по ведению пациентов с HCV-инфекцией [19]. Алгоритм выбора длительности проводится при наличии обязательной оценки таких критериев, как: вирусная нагрузка до лечения, выраженность фиброза печени до лечения, оценку вирусологического ответа после 4 недель терапии (наличие или отсутствие быстрого вирусологического ответа - БВО) (рис. 4).

Рисунок 4. Алгоритм выбора длительности терапии у пациентов ХГС (БВО – быстрый вирусологический ответ, РВО – ранний вирусологический ответ, МВО – медленный вирусологический ответ).

Так, в случае генотипа 2/3 при наличии низкой исходной виремии (менее 400000 МЕ/мл) и БВО, при отсутствии выраженного фиброза/ цирроза сроки ПВТ могут быть сокращены с 24 до 12-16 недель. У пациентов с 1 генотипом при наличии перечисленных условий длительность ПВТ может быть сокращена с 48 до 24 недель.

С другой стороны, при наличии медленного вирусологического ответа у пациентов 1 генотипом сроки терапии могут быть увеличены до 72 недель.

Следует иметь в виду, что сокращение сроков ПВТ будет способствовать не только сокращению расходов на лечение, но и позволит избежать возможных нежелательных явлений (НЯ), а также будет обеспечивать повышение приверженности пациентов к терапии.

Наконец, каковы принципы и правила мониторинга? Как известно, мониторинг при проведении любого вида лечения включает 3 основных направления: эффективность, безопасность и приверженность.

Таблица 2

Принципы лабораторного мониторинга при проведении терапии ПЭГ-ИФН-α/рибавирин

Основная задача – наиболее ранняя оценка эффективности, что достигается с помощью оценки динамики вирусной нагрузки. К настоящему времени получены убедительные данные, что БВО (т.е. отрицательная HCV РНК после 4 недель терапии) является самым сильным предиктором УВО. Вместе с тем,  достаточно важным предиктором остается полный ранний вирусологический ответ (рис. 5) [14].

Рисунок 5. Частота УВО при достижении БВО и РВО: пациенты 1 генотипом HCV (n=1019) при терапии ПЭГ-ИФН-α-2b + Рибавирин (McHutchison J.G. et al., 2009).

Другая задача мониторинга - безопасность. При этом важно уметь не только диагностировать, но и эффективно проводить коррекцию возможных НЯ. Особенно важными среди таковых считаются гематологические НЯ.

Достижением современного этапа является доказательство того, что не существует корреляции между частотой инфекционных осложнений и нейтропенией [16, 17], между частотой кровотечений и снижением тромбоцитов [18] при проведении ПВТ, что позволяет пересмотреть существующие рекомендации по модификации дозы противовирусных препаратов.

Терапевтические подходы, рекомендованные фирмами-производителями в зависимости от степени снижения гематологических показателей, представлены в таблице 3.

Таблица 3

Терапевтическая тактика при гематологических нежелательных эффектах

Однако большинство исследователей сходятся во мнении, что критерии анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении, рекомендуемые сегодня для модификации дозы и отмены ПВТ индивидуальны и требуют пересмотра. При этом большее значение приобретают подходы, связанные не с модификацией дозы, а использованием препаратов, стимулирующих различные звенья гемопоэза (рис. 6).

 Так, при развитии анемии ниже 100 г/л рекомендуется подкожное введение эритропоэтина-α (или β) (Эпокрин, Рекормон) в дозах 8-40 тыс ЕД/нед (2-3 раза в неделю). При развитии нейтропении (<750/мкл) и лейкопении (<1500/мкл) рекомендуется подкожное введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора – филграстима (Нейпоген, Грасальва, Лейкостим) по 300 мкг от 1-2 раза в неделю до 1 раза в 2-3 недели под контролем соответствующих показателей крови. Кроме того, в настоящее время проходят клинические исследования по изучению эффективности и безопасности агонистов рецептора тромбопоэтина (Ромпластин, Элтромбопаг) для оценки возможности применения указанных фармакологических агентов при ХГС.

Применение препаратов, стимулирующих гемопоэз, обусловлено, в первую очередь, необходимостью выполнять правило «80+80+80»: кумулятивная доза ИФН и рибавирина должна составить не менее 80% от назначенных доз, общая длительность лечения должна составить не менее 80% от необходимой продолжительности терапии.

Рисунок 6. Алгоритм коррекции гематологических нежелательных явлений.

Несмотря на достижения, серьезной проблемой при проведении ПВТ больных ХГС являются, так называемые, «нон-респондеры» - пациенты, у которых терапия оказалась неэффективной. По прогнозам ведущих экспертов число нон-респондеров к концу 2011 года достигнет в мире более 500 тыс. человек. В связи с этим особенно важным является появление в клинической практике так широко обсуждаемых первых ингибиторов протеазы NS3/4A (Боцепревир, Телапревир), основной точкой приложения которых считается как раз указанная категория пациентов, и которые будут применяться в качестве третьего компонента в уже известной стандартной схеме (ПЭГ-ИНФ-α + рибавирин). К сожалению, в клинических исследованиях тройная терапия показала большее количество нежелательных явлений, в том числе таких, как анемия, сыпь, извращение вкуса  и другие, которые, по-видимому, будут являться лимитирующим фактором для полноценной ПВТ.

Достижением последних лет явились итоги клинического исследования «HALT-C» («Hepatitis C Antiviral Long-term Treatment against Cirrhosis») по изучению эффективности длительной поддерживающей терапии у пациентов циррозом печени (ЦП) в исходе ХГС. Результаты исследования показали, что длительная терапия поддерживающими дозами ПЭГ-ИНФ-α у пациентов ЦП не приводит к каким-либо достоверным положительным эффектам по сравнению с группой без лечения по таким критериям, как выживаемость, прогрессирование фиброза, частота декомпенсаций и частота развития ГЦК [15], что требует более агрессивной тактики по отношению к пациентам на стадии уже начального, и тем более, продвинутого фиброза.

С другой стороны, ПВТ у больных ЦП может рассматриваться «запоздалым» мероприятием, учитывая еще и полиморбидность указанной категории пациентов, потенциально низкую частоту УВО, повышенную частоту развития у них нежелательных явлений.

Заключение. Лечение ХГС остается серьезной медико-социальной проблемой. Современные подходы к противовирусному лечению при ХГС во многих случаях требуют от специалистов не только понимания закономерностей инфекционного процесса, но и информированности в области достижений современной медицинской науки и фармацевтики с позиций доказательной медицины. За последние годы произошла ревизия взглядов на показания, противопоказания, фармакоэкономику противовирусной терапии. Ожидаемая польза от лечения включает эрадикацию вируса, улучшение морфологии печени, снижение инфицированности населения и уменьшение риска гепатоцеллюлярного рака.

Современные подходы к противовирусной терапии пациентов ХГС включают:

• оценку благоприятных и неблагоприятных предикторов эффективности ПВТ;
• выбор антивирусных агентов;
• мониторинг эффективности (на основании динамики вирусной нагрузки или «Response-guided strategy») и безопасности (диагностика и коррекция нежелательных явлений).

Указанные положения не только не потеряют актуальность, но будут иметь еще большее значение при применении новых антивирусных препаратов. При этом появление в клинической практике ингибиторов протеазы открывает новую страницу не только в вопросах повышения эффективности ПВТ, но и в вопросах повышения частоты различных нежелательных явлений, в вопросах резистентности к новым антивирусным агентам, что потребует от специалистов еще больших знаний и опыта.

Материал подготовлен в сотрудничестве с московским медицинским центром «Медэлит», являющимся клинической базой Московского института усовершенствования врачей (МИУВ) МГУ ПП.
Адрес клиники: г. Москва, пл. Победы, д.2. корп.2
Сайт: medelite.ru

Список литературы

1. Perz J., Armstrong G., Farrington L. et al. The contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. // J. Hepatol., 2006; 45: 529-538.
2. Manns M. et al. Poster presented at: 43rd Annual EASL; April 23-27, 2008; Milan.
3. Singal A.G., Volk M.L., Jensen D. et al. Достижение устойчивого вирусологического ответа приводит к снижению заболеваемости и смертности от болезней печени у больных гепатитом С // Клинич. гастроэнтерол. и гепатол. Рус. изд. – 2010. – Т. 3, № 5. – 283-292.
4. Thompson A.J. et al. Gastroenterology. - 2010 Jul; 139(1): 120-129.
5. Manns M.P. et al. Lancet., 2001; 358:958-965.
6. Zeuzem S. et al. J. Hepatol., 2004;40:993-999.
7. Mangia A. et al. N. Engl. J. Med., 2005; 352:2609-2617.
8. Jacobson I.M. et al. Hepatol., 2007; 46:971-981.
9. Witthoeft T. et al. J. Viral Hepat., 2010; 17:459-468.
10. McHutchison J.G. et al. N. Engl. J. Med., 2009; 361:580-593.
11. Cooper C. et al. AASLD, 2009. Poster 820.
12. Sulkowski M. et al. EASL, 2008, Poster LB43.
13. Бакулин И.Г. Противовирусная терапия хронического гепатита С: индивидуальный подход через призму вирусологического ответа // Best clinical practice. Рус.изд-е. – сент.-окт. 2010. – С. 6-12.
14. McHutchison J.G. et al. N. Engl. J. Med., 2009; 361:580-593.
15. Di Bisceglie et al. AASLD, 2007, Poster LB 1.
16. Soza A., Everhart J.E., Ghany M.G. et al. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C // Hepatol., 2002; 36: 1273–1279.
17. Juarres-Navarro A., Vera-de-Leon L., Navarro J. et al. Incidence and severity of infections according to the development of neutropenia during combined therapy with pegylated interferon alfa-2a ribavirin in chronic hepatitis C infection // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 2005; 27: 317-322.
18. Fried M.V. Side effects of therapy of hepatitis C and their management // Hepatol., 2002; 36 (1): S237-244.
19. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Hepatitis C Virus Infection. www.jhep-elsevier.com. Journal of Hepatology. –Vol.55, №2, August 2011.

---

 

Реклама:
Купите CLA (Конъюгированная линолевая кислота) здесь!