Оптимизация противовирусной терапии - роль рибавирина

---

Скачать текст в формате .PDF, удобном для печати. (4,85 Мб)

Рибавирин — это аналог гуанозина, который сам по себе обладает слабой противовирусной активностью, но значительно повышает эффективность стандартного и пегилированного интерферона в лечении HCV-инфекции. Точный механизм действия рибавирина не установлен. Его применение позволяет повысить частоту стойкого вирусологического ответа за счет усиления противовирусного эффекта и профилактики рецидивов. Результаты нескольких исследований подтвердили, что применение рибавирина в более высоких дозах приводит к повышению частоты стойкого вирусологического ответа, в том числе у «трудных больных» гепатитом С. Чтобы обеспечить высокую частоту стойкого ответа, необходимо по возможности избегать снижения доз рибавирина и поддерживать его постоянные уровни в плазме. Это позволяет предупредить увеличение виремии и развитие рецидива. Рибавирин обладает длительным периодом полувыведения за счет накопления в крови, а его побочные эффекты включают в себя гемолитическую анемию. При выборе оптимальной дозы следует поддерживать баланс между эффективностью и риском развития нежелательных реакций. В статье обсуждается роль рибавирина при оптимизации комбинированной противовирусной терапии.

Введение

Рибавирин — это аналог гуанозина, который широко применяется в комбинации с пегилированным интерфероном у больных хроническим гепатитом С. Несмотря на 20-летние исследования, точный механизм действия его не установлен. Ключевые этапы разработки современных схем лечения хронического гепатита С рассматриваются в опубликованных ранее обзорах [1,2].

До появления рибавирина частота стойкого вирусологического ответа на монотерапию стандартным интерфероном-α составляла всего 10-20%. Присоединение к нему рибавирина привело к увеличению этот показателя до 30-40%. Лечение пегилированным интерфероном-а в комбинации с рибавирином позволило добиться дальнейшего увеличения частоты стойкого вирусологического ответа, который впервые превысил 50%. В результате эта комбинация стала стандартом лечения больных хроническим гепатитом С [1-3].

Результаты исследования Hadziaynnis и соавт. [4] (табл. 1) позволили оценить роль дозы рибавирина и длительности лечения у больных с HCV-инфекцией. У больных с генотипом 1 HCV частота стойкого вирусологического ответа была выше при проведении 48-недельного курса противовирусной терапии пэгинтерфероном α-2а (Пегасис, Roche) и рибавирином (Копегус, Roche), в то время как у пациентов с генотипами 2 и 3 она оказалась одинаково высокой при назначении 24- и 48-недельного курса лечения.

У пациентов с генотипом 1 результаты улучшались при применении более высокой дозы рибавирина (1000 мг, если масса тела тела составляла <75 кг, и 1200 мг — >75 кг). В то же время у больных с генотипами 2 и 3 увеличение дозы рибавирина с 800 мг до 1000/1200 мг не сопровождалось увеличением частоты стойкого вирусологического ответа. Это исследование стало основой индивидуализации противовирусной терапии у больных с различными генотипами вируса.

Позднее были проведены другие исследования, целью которых было изучение оптимальных схем применения рибавирина. В данной статье рассматриваются современные представления о роли этого препарата в комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С, в том числе значение стартовой дозы рибавирина, длительности применения и приверженности к лечению. Кроме того, обсуждаются результаты пилотных и продолжающихся исследований, в которых изучаются подходы к оптимизации терапии рибавирином в особых группах пациентов, в том числе «трудных» (например, с генотипом 1, более высокими массой тела и вирусной нагрузкой).

Механизм действия рибавирина

Высокая активность рибавирина в отношении HCV не подтверждена [5-9], а его механизм действия остается не совсем понятным. Существуют различные теории, объясняющие действие рибавирина, которые рассматривают в обзоре Dixit и Perelson [10] (рис. 1).

Во-первых, рибавирин может оказывать прямое ингибирующее действие на репликацию HCV RNA (рис. 1, мишень 1) [11,12].

Рис. 1. Современные представления о механизмах действия рибавирина

Хотя монотерапия рибавирином вызывала снижение уровня HCV RNA, этот эффект был небольшим (примерно на 0,5 log) и преходящим [12].

Во-вторых, высказано предположение, что рибавирин ингибирует активность фермента хозяина — инозинмонофосфат дегидрогеназы (IMPDH) (рис. 1, мишень 2) [13]. Это приводит к истощению внутриклеточных запасов гуанозинтрифосфата и ингибированию репликации вируса за счет уменьшения количества гуанозинмонофосфата, который необходим для синтеза вирусной РНК, или использования гуанозинтрифосфата, сопровождающегося увеличением числа мутаций вируса.

В-третьих, рибавирин может оказывать иммуномодулирующее действие (рис. 1, мишень 3) [14]. Усиление клеточного иммунитета может способствовать эрадикации вируса. И наконец, в соответствии с самой последней и наиболее привлекательной теорией рибавирин уменьшает инфекционность и/или патогенность HCV за счет увеличения частоты мутаций во время репликации вируса (рис. 1, мишень 4).

При репликации вируса иногда возникают случайные «ошибки», которые приводят к появлению квазивидов [15]. При внедрении рибавирина в геном вместо гуанозина увеличивается частота мутаций, что может привести к так называемым «катастрофическим ошибкам» [16-18]. Накапливаются данные о том, что указанные свойства рибавирина могут определять его противовирусную активность в отношении других вирусов. Однако эта теория была подвергнута сомнению некоторыми исследователями, которые не выявили увеличения частоты мутаций при применении рибавирина [19].

Недавно Feld и соавт. показали [20], что рибавирин оказывает влияние на экспрессию генов у больных хроническим гепатитом С. Применение рибавирина усиливало вызванную интерфероном экспрессию генов в биоптатах печени, особенно у пациентов с быстрым вирусологическим ответом. Напротив, у пациентов с медленным ответом после лечения рибавирином наблюдались более выраженные изменения ингибирующих сигналов интерферона.

Хотя точный механизм действия рибавирина не установлен, его клинический эффект хорошо изучен и рассматривается ниже. Вклад рибавирина в достижение конечной цели противовирусной терапии — стойкий вирусологический ответ — продолжает изучаться.

Оптимальные доза и длительность терапии рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном-α

После появления пегилированных интерферонов в клинических исследованиях в основном изучается эффективность еженедельных инъекций этих препаратов и ежедневного применения рибавирина. С помощью математического моделирования установлено, что вирусная нагрузка в ответ на интерферонотерапию снижается в две или возможно три фазы [21].

В одном исследовании было показано» что третья фаза (которая начинается примерно через 7-28 дней) значительно ускоряется у пациентов, получающих пэгинтерферон α-2а в комбинации с рибавирином, по сравнению с пациентами, которым проводится монотерапия пэгинтерфероном α-2а [22]. Авторы этого исследования пришли к выводу о том, что комбинированная терапия способствует восстановлению иммунного ответа, а эффект рибавирина проявляется на раннем этапе лечения.

Усиление раннего ответа на комбинированную терапию приводит также к повышению частоты стойкого вирусологического ответа [4,23,24]. В исследовании Fried и соавт. [24] (табл. 1) был рандомизирован 1121 пациент, а анализ результатов лечения проводили у всех больных, получивших по крайней мере одну дозу противовирусных препаратов. Проводили лечение пэгинтерфероном α-2а 180 мкг/нед и рибавирином 1000/1200 мг/сут в течение 48 недель (п=453), интерфероном α-2b (3 млн. ME три раза в неделю) и рибавирином 1000/1200 мг/сут в течение 48 недель (п=444) или пэгинтерфероном α-2а и плацебо в течение 48 недель (п==224).

Частота вирусологического ответа в конце курса комбинированной противовирусной терапии (69%) была незначительно выше, чем после монотерапии пэгинтерфероном α-2а (59%), в то время как частота стойкого вирусологического ответа у больных, получавших пэгинтерферон α-2а в комбинации с рибавирином, была значительно выше (56%), чем у пациентов, которые получали один пэгинтерферон α-2а (29%). Разница частоты стойкого вирусологического ответа была связана с высокой частотой рецидивов после монотерапии (51% против 19% у пациентов, получавших комбинированную терапию) [24].

В последующем исследовании у 516 больных, получавших пэгинтерферон α-2а 180 мкг/нед и рибавирин в дозе 800 мг/сут (табл. 1), оценивали результаты более ранней отмены рибавирина у пациентов с генотипом 1, у которых вирус не определялся через 24 недели [25]. К указанному сроку HCV RNA была ниже порога определения (50 ME/мл) у 69% больных. Их рандомизировали и продолжали лечение пэгинтерфероном α-2а и рибавирином или одним пэгинтерфероном α-2а еще в течение 24 недель.

Отмена рибавирина ассоциировалась с увеличением частоты возобновления виремии во время лечения и частоты рецидивов. Соответственно, частота стойкого вирусологического ответа у больных, прекративших прием рибавирина через 24 недели (52,8%), была значительно ниже, чем у пациентов, продолжавших прием препарата до конца курса (68,2%; р=0,004).

Это свидетельствует о том, что применение рибавирина имеет ключевое значение для стойкого подавления репликации вируса на фоне лечения пэгинтерфероном и профилактики рецидивов инфекции после завершения противовирусной терапии. В связи с этим прием рибавирина следует по возможности продолжать на протяжении всего курса лечения.

Учитывая важность рибавирина в лечении гепатита С, предпринимались большие усилия, направленные на определение его адекватной стартовой дозы. В крупном межуднародном рандомизированном исследовании III фазы было показано, что оптимальная доза и длительность применения рибавирина в комбинации с пэгинтерфероном α-2а зависят от генотипа вируса [4].

В этом исследовании были рандомизированы 1311 больных, которые получали пэгинтерферон α-2а в дозе 180 мкг/нед в комбинации с рибавирином в дозе 800 мг/сут в течение 24 недель (группа А) или 48 недель (группа С) или в дозе 1000/1200 мг/сут в течение 24 недель (группа В) или 48 недель (группа D). Первичной конечной точкой исследования был стойкий вирусологический ответ — отрицательный результат теста на HCV RNA через 24 недели после завершения лечения (<50 МЕ/мл).

У больных с генотипом 1 частота стойкого вирусологического ответа была выше всего после 48-недельного курса противовирусной терапии, предполагавшего применение рибавирина в дозе 1000/1200 мг/сут (52%), и самой низкой, если лечение продолжали в течение 24 недель, а доза рибавирина составляла 800 мг/сут (29%, рис. 2).

У больных с генотипами 2 и 3 частота стойкого вирусологического ответа во всех группах была сходной (79-84%) (рис. 2).

Рис. 2. Выбор оптимальных дозы и длительности применения рибавирина в комбинации с пэгинтерфероном α-2а

На основании результатов этого исследования больным с генотипом 1 обычно рекомендуют назначать 48-недельный курс лечения пэгинтерфероном α-2а 180 мкг/нед и рибавирином 1000/1200 мг/сут, в то время как больным с генотипами 2 и 3 достаточно проведения 24-недельного курса лечения и назначения рибавирина в дозе 800 мг/сут. Указанные схемы включены в современные рекомендации [1-3]. Хотя оптимальные схемы лечения больных с генотипом 4 не установлены, им обычно рекомендуют проводить ту же терапию, что и пациентам с генотипом 1 [2].

Роль кумулятивной экспозиции рибавирина и досрочной его отмены у части пациентов

Вероятность стойкого вирусологического ответа увеличивается пропорционально степени приверженности к лечению. При ретроспективном анализе результатов клинического исследования было показано, что частота стойкого ответа у больных с генотипом 1 повышается, если выполняется правило «80/80/80», т. е.

• больные получают >80% плановой дозы пэгинтерферонаи
• >80% плановой дозы рибавирина и
• продолжают лечение в течение >80% от запланированного срока.

Хотя попытки определения порогового уровня применения противовирусных препаратов, необходимого для успешного лечения, выглядят привлекательными, тем не менее, подобный подход представляется чересчур упрощенным. Связь между экспозицией препарата и вероятностью стойкого вирусологического ответа, вероятно, является более сложной [26].

Недавно были опубликованы результаты изучения связи между кумулятивной экспозицией рибавирина и частотой стойкого вирусологического ответа у больных с генотипом 1 HCV, получавших пэгинтерферон α-2а 180 мкг/нед и рибавирин 1000/1200 мг/сут [27].

На основании результатов двух крупных рандомизированных исследований [4,24] сравнивали частоту стойкого вирусологического ответа и рецидивов у больных с различной приверженностью к рибавирину в течение 48-недельного курса лечения. Выделяли следующие варианты приверженности к лечению: <60%, 60-80%, 80-97% и >97%.

Небольшое снижение приверженности к рибавирину оказывало незначительное влияние на частоту стойкого вирусологического ответа, в то время как последняя значительно снижалась, если приверженность к лечению рибавирину составляла менее 60% от целевой. В целом доля больных, достигших стойкого вирусологического ответа, при приверженности более 97% была в два раза выше, чем при приверженности <60% (67% и 33%, соответственно, табл. 2).

Таблица 2. Частота ответа в конце курса противовирусной терапии и стойкого вирусологического ответа у больных с генотипом 1, завершивших лечение пэгинтерфероном α-2а и рибавирином

Кроме того, снижение приверженности к лечению рибавирином ассоциировалось с увеличением частоты рецидивов (19% и 54%, табл. 2).

Эффект пониженной приверженности к лечению рибавирином проявлялся также у пациентов, у которых она превышала 97% в течение первых 12 недель после начала лечения, но была вариабельной в течение последующих 36 недель, а также у пациентов, которые достигли или не достигли быстрого вирусологического ответа (HCV RNA<50 ME/мл через 4 недели).

Эти данные подтверждают важность продолжения приема рибавирина на протяжении всего курса противовирусной терапии у всех пациентов, в том числе при наличии быстрого вирусологического эффекта.

Значение рибавирина было также подтверждено в крупном когортном исследовании пэгинтерферона α-2а, которое проводилось в обычной клинической практике [28]. Связь между приверженностью к лечению рибавирином и частотой стойкого вирусологического ответа продемонстрирована и при применении пегилированного интерферона α-2b (табл. 1) [23].

Satoh и Matsumoto [29] недавно предложили применять «метод аккордеона» для оценки вероятной эффективности определенной схемы. Этот индекс представляет собой отношение суммарной дозы рибавирина (или интерферона), полученной во время лечения, к суммарной дозе рибавирина (или интерферона), потребовавшейся для эрадикации HCV RNA. Предварительные данные свидетельствуют о том, что значение индекса, необходимое для достижения стойкого вирусологического ответа, составляет 4,0 и выше. Эту концепцию необходимо проверить в перспективных исследованиях.

Рибавирин у «трудных больных»

Хотя стандартная рекомендуемая доза рибавирина у больных с генотипом 1 HCV составляет 1000/1200 мг/сут [2], в нескольких исследованиях изучались безопасность и эффективность более высоких доз рибавирина ± повышенных доз пегилированного интерферона [30,31].

В исследовании Fried (табл. 1) [30] были рандомизированы 188 первичных пациента (масса тела более 85 кг) с генотипом 1 и вирусной нагрузкой более 800 000 ME/мл. Пациенты группы А получали пэгинтерферон α-2а 180 мкг/нед и рибавирин 1200 мг/сут (п=46), группы В — пэгинтерферон α-2a 180 мкг/нед и рибавирин 1600 мг/сут (п=47), группы С — пэгинтерферон α-2a 270 мкг/нед и рибавирин 1200 мг/сут (п=47) и группы D — пэгинтерферон α-2a 270 мкг/нед и рибавирин 1600 мг/сут (п=47).

У «трудных больных» гепатитом С частота стойкого вирусологического при проведении наиболее интенсивного курса лечения пэгинтерфероном α-2a в дозе 270 мкг/нед и рибавирином в дозе 1600 мг/сут (46,8%, 95% доверительный интервал 32,5-61,1%) была выше, чем при применении стандартной схемы противовирусной терапии пэгинтерфероном α-2a в дозе 180 мкг/нед и рибавирином в дозе 1200 мг/сут (28,3%, 95% доверительный интервал 15,3-41,3%).

Очень высокие дозы рибавирина изучались в небольшом пилотном исследовании у больных с генотипом 1 и высокой вирусной нагрузкой (табл. 1) [31]. У 10 больных, получавших пэгинтерферон α-2a и рибавирин в средней дозе 2540 мг/сут, частота стойкого вирусологического ответа составила 90%, однако этот эффект нивелировался необходимостью тщательного мониторирования и активного лечения (эритропоэтин-α и трансфузии крови) побочных эффектов.

Положительные результаты этих исследованиях послужили основанием для разработки дизайна крупного исследования PROGRESS. Цель его — подтвердить гипотезу о том, что индукционная терапия пэгинтерфероном α-2a в высокой фиксированной дозе и рибавирином в более высокой дозе позволит добиться увеличения частоты стойкого вирусологического ответа у «трудных больных» гепатитом С (генотип 1, высокая вирусная нагрузка, масса тела более 85 кг).

В этом исследовании планируется рандомизировать на 4 группы более 1000 пациентов. Схемы лечения будут следующими: пэгинтерферон α-2а в течение 48 недель в комбинации с рибавирином в дозе 1200 мг/сут (группа А) или 1400/1600 мг/сут (группа В) или пэгинтерферон в дозе 360 мкг/нед в течение 12 недель, а затем 180 мкг/нед в течение 36 недель в сочетании с рибавирином в дозе 1200 мг/сут (группа С) или 1400/1600 мг/сут (85-94 кг и >95 кг, соответственно; группа Б).

Гемолитическая анемия, вызванная рибавирином

Рибавирин проникает в эритроциты, где его концентрация может превышать сывороточную примерно в 60 раз. В эритроцитах рибавирин фосфорилируется до трифосфата, что приводит к истощению запасов аденозинтрифосфата. Недостаток последнего сопровождается уменьшением защиты клеток от свободных радикалов и усилением уничтожения эритроцитов ретикулоэндотелиальной системой [32,33].

В связи с этим рибавирин вызывает обратимую и дозо-зависимую гемолитическую анемию у значительной части больных, что часто вынуждает снижать его дозу и отменять препарат [34].

Хотя предсказать развитие анемии трудно, тем не менее выявлена корреляция между снижением уровня гемоглобина более чем на 1,5 г/дл в течение первых 2 недель после начала лечения рибавирином и последующим снижением концентрации гемоглобина >2,5 г/дл через 4 недели [35,36].

Другими предикторами развития анемии через 4 недели оказались клиренс креатинина, ненегроидная/монголоидная раса и цирроз [36].

У части пациентов для лечения гемолитической анемии, вызванной рибавирином, могут быть с успехом использованы стимуляторы эритропоэза [34]. Недавно в клиническом исследовании было отмечено значительное увеличение частоты стойкого вирусологического ответа и снижение частоты рецидивов на фоне применения фактора роста эритропоэтина-α в сочетании с более высокими дозами рибавирина (до 1600 мг/сут; табл. 1) [37]. Однако при решении вопроса о назначении факторов роста следует учитывать их возможные нежелательные эффекты на сердечно-сосудистую систему и риск развития тромбоэмболических осложнений [38].

Связь между дозой рибавирина и частотой снижения уровня гемоглобина менее 10 г/дл нелинейная. Частота снижения уровня гемоглобина невысокая и медленно увеличивается при повышении дозы рибавирина до примерно 15 мг/кг/сут, а затем резко возрастает, если доза рибавирина превышает указанное значение (рис. 3 А) [39].

Рис. 3. Зависимость частоты анемии и стойкого вирусологического ответа от дозы рибавирина

У больных с генотипом 1 НСУ связь между дозой рибавирина и вероятностью стойкого вирусологического ответа также оказалась нелинейной. Вероятность ответа составляла около 40% в диапазоне доз 5-10 мг/кг/сут. Она линейно увеличивалась в диапазоне 10-20 мг/кг и достигала примерно 80% при повышении дозы до 20 мкг/кг (рис. 3 В) [39]. Учитывая нелинейную связь между дозой рибавирина, частотой анемии и стойким вирусологическим ответом, нельзя исключить, что изменения экспозиции рибавирина могут оказать непредсказуемое влияние на риск развития анемии и частоту стойкого вирусологического ответа.

Заключение

Хотя точный механизм действия рибавирина не установлен, он является важным компонентом противовирусной терапии у больных гепатитом С.

Рибавирин сам по себе обладает слабой противовирусной активностью, однако препарат улучшает результаты лечения за счет профилактики рецидивов виремии.

В современных руководствах рибавирин рекомендуется назначать в дозе 1000 мг (масса тела <75 кг) или 1200 мг (>75 кг) на 48 недель большинству больных с генотипами 1 и 4 НСУ и в пониженной фиксированной дозе 800 мг/сут на 24 недели большинству пациентов с генотипами 2 и 3.

Однако в более высоких дозах рибавирин может способствовать увеличению частоты ответа у пациентов, которые хуже отвечают на лечение, например, с генотипом 3, или при наличии предикторов рецидива виремии, таких как пожилой возраст, высокая вирусная нагрузка, выраженный фиброз или стеатоз.

Важное значение имеет высокая приверженность к лечению рибавирином, особенно у больных с генотипом 1 HCV, так как при снижении экспозиции препарата менее 60% отмечалось резкое ухудшение результатов лечения. Более того, даже небольшое снижение приверженности может привести к уменьшению частоты стойкого вирусологического ответа. В связи с этим при появлении анемии дозу рибавирина следует снижать как можно в меньшей степени (например, ступенями по 200 мг), чтобы сохранить благоприятный профилактический эффект препарата в отношении рецидивов вирусной инфекции.

Список литературы

1. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004; 39:1147-1171.
2. Dienstag JL, McHutchison JG. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of hepatitis C. Gastroenterology 2006; 130:225—230.
3- National Institutes of Health. National Institutes of Health consensus development conference statement: management of hepatitis C: 2002, June 10-12. Hepatology 2002; 36:53-20,
4. Hadziyannis SJ, Sette H, jr., Morgan TR, et al.
Pcginterfcron-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004; 140:346-355.
5. Di Bisceglie AM, Conjeevaram HS, Fried MW, et al.
Ribavirin as therapy for chronic hepatitis C. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123:897-903.
6. Hoofnagle JH. Lau D, Conjeevaram H, Kleiner D,
Di Bisceglie AM. Prolonged therapy of chronic hepatitis C with ribavirin. J Viral Hepat 1996; 3:247-252.
7. Dusheiko G, Main J, Thomas H, et al. Ribavirin treatment for patients with chronic hepatitis C: results of a placebo-controlled study. / Hepatol 1996; 25:591-598.
8. Bodenheimer HC, Jr., Lindsay KL, Davis GL, Lewis JH, Thung SN, Seeff LB. Tolerance and efficacy of ora! ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial. Hepatology 1997; 26:473-477.
9. Zoulim F, I lacm J, Ahmed SS, et al. Ribavirin monotherapy in patients with chronic hepatitis C: a retrospective study of 95 patients./ Viral Hepat 1998; 5:193-198.
10. Dixit NM, Perelson AS. The metabolism, pharmacokinetics and mechanisms of antiviral activity of ribavirin against
hepatitis C virus. Cell Mol Life Sei 2006; 63:832-842.
] ]. Feld ||, Hoofnagle |H. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C. Nature 2005; 436:967-972.
12. Pawlotsky JM, Dahari H, Neumann AU, et a I. Antiviral
action of ribavirin in chronic hepatitis C- Gastroenterology 2004; 126:703-714.
13. Lau JY,T am RC, Liang TJ, Hong Z. Mechanism of action of ribavirin in the combination treatment of chronic HCV infection. Hepatology 2002; 35:1002-1009.
]4. Parker WB. Metabolism and antiviral activity of ribavirin. Virus Res 2005; 107:165-171.
15. Domingo E, Escarmis C, Sevilla N, et al. Basic concepts in RNA virus evolution. FASEB J 1996; 10:859-864.
16. Figen M, McCaskill J, Schuster P. The molecular quasi-species. Adv Chem Phys 1989; 75:149-263.
17. Figen M, McCaskill j, Schuster P. Molecular quasi-species.
J Phys Chem 1988; 92:6881-6891.
18. Eigen M. Error catastrophe and antiviral strategy. Proc Natl Acad Sei USA 2002; 99:13374-13376-
19. Chevaliez S, Bril let R, Lazaro E, Hezode C, Pawlotsky JM. Analysis of ribavirin mutagenicity in human hepatitis C virus infection. / Virol 2007; 81:7732-7741.
20. Feld JJ, Nanda S, Huang Y, et al. Hepatic gene expression during treatment with peginterferon and ribavirin: identifying molecular pathways for treatment response. Hepatology 2007; 46:154 8-1563.
21. Herrmann E, Sarrazin C. Hepatitis C-virus - viruskinetik und
resistenzmechanismen [Hepatitis C-virus - virus kinetics and resistance mechanisms]. Z Gastroenterol 2004; 42:387-396.
22. I lerrmann E, Lee JH, Marinos G, Modi M, Zcuzem S. Effect of ribavirin on hepatitis C viral kinetics in patients treated with pegylated interferon. Hepatology 2003; 37:1351-1358.
23. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al.
Peginterferon alfa*2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358:958-965.
24. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347:975-982.
25. Bronowicki JP, Ouzan D, As sc hi h T, et al. Effcct of ribavirin in genotype 1 patients with hepatitis C responding to pegylated interferon alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006; 131:1040-1048.
26. McHutchison JG, Manns M, Patel K, et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002; 123:1061-1069.
27. Reddy KR, Shiffman ML, Morgan TR, et al. Impact of ribavirin dose reductions in hepatitis C virus genotype 1 patients completing peginterferon alfa-2a/ribavirin treatment. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:124—129.
28. Bain VG, Lee SS, Pclrekian K, et al, Exposure to ribavirin predicts EVR and SVR in patients with HCV genotype 1 infection: analysis of the Canadian PEGASYS Expanded Access Program. Hepatology 2006; 44:335A—336A-
29. Satoh T, Masumoto A. Accordion Index: a new too! for the prediction of the efficacy of peg-intcrferon-alpha-2b and ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C. Hepatol Res 2007 Oct 10. Fpub ahead of print, doi:
10.1111/j.l 872-034X.2007.00272.x
30. Fried M, Jensen D, Rodriguez-Torres M, et al. Improved sustained virologies 1 response (SVR) rates with higher fixed doses of peginterferon alfa-2a (40KD) (PEGASYS) plus ribavirin (RBV) (COPEGUS) in patients with difficult-to-cure charcteristics. Hepatology 2006; 44 Suppl 1:314A.
31. Lindahl K, Srahle 1., Bruchfeld A, Schvarcz R. High-dose ribavirin in combination with standard dose peginterferon for treatment of patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005; 41:275-279.
32. De Franceschi L, Fattovich G, Turrini F, et al. Hemolytic anemia induced by ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection: role of membrane oxidative damage. Hepatology 2000; 31:997—1004.
33. Russo MW, Fried MW. Side effects of therapy for chronic hepatitis C. Gastroenterology 2003; 124:17 I 1-1719.
34. McHutchison JG, Manns MP, Brown RS, Jr., Reddy KR, Shiffman ML, Wong JB. Strategies for managing anemia in hepatitis C patients undergoing antivi|ral therapy. Am J Gastroenterol 2007; 102:880-889.
35. Spangler C, Han S, Morrissey Kwasny M, Cohen S,
Jensen D. Early predictors or hemoglobin reduction during first four weeks of peginterferon alpha-2a/ribavirin therapy in chronic hepatitis C. DDW 2006; Abstract # T1834.
36. Reau N, Jensen D, Hadziyannis S, Messinger D, Fried M. Early prcdictors of anemia in patients with HCV genotype 1 treated with peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin 1000-1200 mg/day. Hepatology 2006; 44 Suppl 1:338A.
37. Shiffman ML, Salvatore J, Hubbard S, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon, ribavirin, and epoetin alpha. Hepatology 2007; 46:371-379.
38. United States Food and Drug Administration. FDA Public Health Advisory: Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs), 9 March 2007, Available at: http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/RHF2007.htm
39. Snoeck E, Wade JR, Duff F, Lamb M, Jorga K. Predicting sustained virological response and anaemia in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin. Br J Clin Pharmacol 2006; 62:699-709.

 

Dusheiko G.y Nelson D., Reddy K. Antiviral Therapy, 2008,13, suppl. 1,23-30

---

 

Реклама: