Новые стандарты терапии гепатита C:
повторное лечение ранее проходивших терапию пациентов

---

Поскольку методы борьбы с вирусом хронического гепатита C (HCV-hepatitis C virus) улучшились за последние двадцать лет, количество пациентов, для которых противовирусная терапия оказалась неудачной, значительно снизилось. Однако, более половины пациентов с 1-ым генотипом HCV не достигает устойчивого вирусологического ответа (УВО - SVR, sustained virological response) на терапию пегилированным интерфероном (PEG-IFN - pegylated interferon) и рибавирином (RBV - ribavirin).

Пациенты, для которых терапия не сработала - гетерогенная (разнородная) группа, включающая тех, у кого наблюдался вирусологический прорыв (появление РНК HCV в крови еще во время терапии после достижения начального ответа - исчезновения вируса в крови) или вирусологический возврат (повторное появление РНК HCV в крови после завершения лечения и достижения ответа к концу терапии) и тех, у кого не был достигнут начальный вирусологический ответ [например, пациенты с частичным ответом (если к 12 неделе терапии вирусная нагрузка снизилась более чем на 2 порядка относительно начального уровня, но РНК HCV продолжала определяться в крови к 24 неделе) и неответом (если к 12 неделе вирусная нагрузка снизилась менее чем на 2 порядка относительно начального уровня, см. рис. 1)].

Рис.1. вирусологический ответ во время и после терапии хронического HCV.
Возврат означает повторное появление обнаруживаемой РНК HCV в крови после того, как лечение закончено и задокументирован ответ в конце терапии. Неответ может быть частичным (к 12 неделе МЕ/мл РНК HCV снизилось более чем на 2 порядка, но к 24 неделе РНК HCV все еще определялась) или полным (к 12 неделе МЕ/мл РНК HCV снизилось менее чем на 2 порядка).

Причины, по которым терапия не срабатывает, не очень хорошо изучены. Одной из важных причин считается сопротивляемость интерферону. Специфические мутации гена интерлейкин-28b возможно объясняют не менее половины случаев сопротивляемости PEG-IFN, но скорее всего, в них оказали влияние и другие факторы вируса и носителя.

Неполное соблюдение предписанного режима и побочные эффекты, требующие снижения дозы или отмены терапии, также повышают шансы отрицательного результата терапии. В последних двух случаях, после определенного вмешательства,  может быть проведено удачсное повторное лечение PEG-IFN и RBV.

Ранее варианты повторного лечения для пациентов, для которых не сработала терапия PEG-IFN/RBV, были ограничены. Исследования повторных терапий PEG-IFN и RBV пациентов с HCV 1-го генотипа показали частоту УВО всего у 6-9% среди частично ответивших или неответивших на терапию и 33% среди тех, у кого был возврат.

В сравнении с обычной терапией, более высокая доза PEG-IFN в качестве вводной терапии не имела эффекта ни на конечный процент ответивших пациентов, ни на частоту УВО. Однако, расширение терапии до 72 недель дало небольшое увеличение частоты УВО от 9% до 16%, в основном за счет предупреждения возврата инфекции.

Аналогично, другие препараты интерферона, консенсус-интерферон, также были минимально эффективны.

Было проведено три исследования роли поддерживающей терапии низкими дозами PEG-IFN у пациентов с серьезными повреждениями печени, неответивших на предыдущую терапию. Все три исследования не показали отличий клинических результатов между проходящей терапию и контрольной группами. Из этого был сделан вывод, что поддерживающая терапия низкими дозами PEG-IFN не дает никакого эффекта в этой группе пациентов. Однако, исследование "Colchicine Versus PegIntron Long-Term study and the Evaluation of PegIntron in Control of Hepatitis C Cirrhosis 3 study" показало более низкую частоту осложнений (в частности, варикозных кровотечений) у пациентов с портальной гипертензией, которые получали колхицин или плацебо, соответственно, вместо PEG-IFN.

В мае 2011 года два новых антивирусных препарата прямого действия (DAA, direct-acting antiviral) из группы ингибиторов протеазы, боцепревир и телапревир, были разрешены к применению в комбинации с PEG-IFN и RBV среди как проходивших, так и не проходивших ранее терапию пациентов. По сравнению с терапией только PEG-IFN и RBV, эти препараты показали двух-трехкратный рост частоты УВО среди пациентов, предыдущая терапия которых не увенчалась успехом. Таким образом, боцепревир и телапревир в комбинации с PEG-IFN и RBV теперь представляют собой новый стандарт для повторного лечения пациентов, ранее не ответивших или частично ответивших на лечение, и пациентов, имевших возврат вируса.

Исследование "The Retreatment With HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Peginterferon/Rebetol 2", также известное как RESPOND-2 (испытание боцепревира 3-ей фазы) включало пацентов с частичным ответом или возвратом; пациенты с неответом были исключены. Это исследование началось с 4-ех недельной вступительной терапии пегинтерферонами и рибавирином для всех пациентов, после которой все пациенты были разделены на три группы:

1. Тройная терапия с контролируемым ответом (RGT). Длительность терапии PEG-IFN и RBV корректировалась по вирусологическому ответу (наличие РНК HCV в крови) после 4 и 8 недель тройной терапии; все пациенты в этой группе в течении 32 недель получали боцепревир + PEG-IFN + RBV и завершили терапию на 36 неделе, если РНК HCV была неопределяемой после 8 и 12 недель. Пациенты с медленным ответом, то есть те, у кого РНК HCV определялась после 8 недели, но не определялась после 12, получили дополнительные 12 недель терапии PEG-IFN и RBV  после 36-ой недели; общая длительность терапии у них составила 48 недель.
2. Тройная терапия фиксированной длительности 44 недели.
3. Стандартная терапия (SOC - standard of care): пегинтерферон + рибавирин + плацебо в течении 48 недель.
   

Исследование показало, что частота УВО была значительно выше среди пациентов из групп, терапия которых содержала боцепревир, чем у пациентов из группы, получавшей стандартную терапию: 59% в 1-ой группе, 66% во 2-ой группе против 21% у 3-ей группы (см. рис. 2).

Рис.2. Боцепревир + пегинтерферон + рибавирин: общая частота УВО и частоты УВО, сгруппированные по результату предыдущей терапии.
В целом частота УВО была значительно выше для пациентов, проходивших терапию, содержащую боцепревир, по сравнению с пациентами, проходившими стандартную терапию (59% и 66% против 21%). Ответ на терапию зависел от результата предыдущей терапии: пациенты, имевшие возврат после предыдущей терапии, отвечали на терапию лучше, чем пациенты с частичным ответом на предыдущую терапию.
Адаптировано с разрешения New England Journal of Medicine.
RGT означает направляемую ответом терапию.
PR48 означает прием пегинтерферона и рибавирина в течении 48 недель.

Успешное завершение терапии чаще происходило у пациентов, ранее имевших возврат вируса (69-75%), чем у пациентов с частичным ответом (40-52%); ответ был ниже у пациентов с циррозом, в частности в первой группе.

Анемия, сухая кожа, изменение вкуса, сыпь чаще отмечались у пациентов, получавших боцепревир, чем у пациентов, получавших плацебо.

На основании этой 3-ей фазы испытания, Food and Drug Administration (FDA) разрешила применение терапии, показанной на рис. 3. По причине низкой частоты ответов у пациентов с циррозом из первой группы, FDA рекомендовала для них применение вступительной терапии (lead-in therapy ), а затем тройной терапии в течении фиксированного периода 44 недели.

Рис. 3. Боцепревир + пегинтерферон + рибавирин для пациентов с частичным ответом и возвратом: принятый FDA режим терапии. Пациенты должны начинать лечение пегинтерфероном и рибавирином в течении 4 недель; после чего следует начать принимать боцепревир (800мг три раза в день во время еды).
Длительность приема боцепревира зависит от ответа на терапию к 8 и 24 неделям. Если РНК HCV не определяется к 8 и 24 неделям, пациенты должны проходить 32 недели тройной терапии. Если пациент отвечает медленно, и РНК HCV определяется к 8 неделе, но не определяется к 24 неделе, пациент должен проходить тройную терапию в течении 32 недель и стандартную (пегинтерферон и рибавирин) в течении еще 12 недель.

В исследовании REALIZE, 3-ей фазы испытании телапревира с PEG-IFN и RBV среди ранее проходивших терапию пациентов, сравнивалась 48-недельная терапия с примененем телапревира в двух вариантах (12-недельная тройная терапия с 4-недельной вступительной и 32-недельной завершающей терапией PEG-IFN и RBV, либо с 36-недельной завершающей терапией) со стандартной 48-недельной терапией (PEG-IFN и RBV).

Рис. 4. Телапревир + пегинтерферон + рибавирин: общая частота УВО и частоты УВО, сгруппированные по результату предыдущей терапии.
Частота УВО была существенно выше для пациентов, получавших телапревир (с или без вступительной терапии).
Вступительная терапия не оказала эффекта на частоту УВО.
Была выявлена зависимость УВО от результата предыдущей терапии: наивысшая частота УВО у пациентов с возвратом или частичным ответом на предыдущей терапии, самая же низкая частота УВО была достигнута пациентами с неответом на предыдущей терапии.
T12PR48: телапревир х 12 недель, PEG-IFN и RBV х 48 недель;
LI означает вступительную терапию PEG-IFN и RBV;
SOC - стандартная терапия, т.е. PEG-IFN и RBV.

Подход с корректировкой схемы терапии в зависимости от вирусологического ответа на терапию - не исследовался.

Исследование включало пациентов с возвратом, с неответом и с частичным ответом на предыдущую стандартную терапию.

Частота УВО была существенно выше для пациентов, получавших телапревир с или без вступительной терапии (64% и 66% соответственно), по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию (17%).

Частота УВО для вариантов с и без вступительной терапии почти не отличались, что показало отсутствие преимущества от применения вступительной фазы.

Была зафиксирована зависимость УВО от результата предыдущей терапии: наивысшая частота УВО наблюдалась у пациентов с возвратом, вторыми шли пациенты с частичным ответом, самую же низкую частоту УВО показали пациенты с предшествующим неответом. Эти результаты показывают важность знания результата предыдущей терапии при рассмотрении назначения повторной.

Среди пациентов с предшествующим возвратом, частота УВО при лечении телапревиром + PEG-IFN и RBV не зависела от степени фиброза печени. Однако, среди пациентов с предшествующим частичным или неответом, частота УВО уменьшалась с увеличением фиброза. Таким образом, самый низкий процент ответа наблюдался у пациентов с циррозом печени, не ответивших на предыдущую терапию.

Побочные эффекты более часто встречались у пациентов, получавших тройную терапию содержащую телапревир, чем у пациентов на стандартной терапии. Они включали: утомляемость, зуд, сыпь, тошноту, анемию, аноректальные симптомы и диарею.

На основании этих результатов, FDA рекомендовала режим применения телапревира, показанный на рис. 5.

Рис. 5. Телапревир для пациентов с частичным и неответом: принятый FDA режим приема.
Пациенты с частичным ответом и неответом на предыдущуютерапию должны проходить 12 недель тройной терапии и потом 36 недель стандартной терапии (PEG-IFN и RBV).
Пациенты с возвратом должны рассматриваться также, как пациенты, ранее не проходившие терапию, и могут проходить терапию, корректируемую по вирусологическому ответу. Этот режим приема показал частоты УВО 83%, 59% и 29% для пациентов с возвратом, частичным ответом и неответом соответственно.

У большинства пациентов, не достигших УВО на тройной терапии (на основе телапревира или боцепревира), развивается резистентность к этим антивирусным препаратам. Некоторые из вариантов вируса могут сохраняться в течении длительного времени, но клиническая значимость резисентности мутаций на данный момент неясна.

Стоит ли пациенту проходить повторную терапию сейчас, или ожидать появления потенциально лучшей терапии в будущем, зависит от многих факторов, включая

• желание пациента пройти повторную терапию,
• причины неудачи предыдущей терапии (например, некорректная дозировка препаратов или сокращение сроков терапии из-за побочных эффектов),
• серьезность поражения печени,
• результат предыдущей терапии и
• риск прогрессирования болезни в течении следующих 3-5 лет.

В будущем могут появиться более эффективные виды терапии, которые не включают интерферон. Недавно прошло пилотное испытание, сравнившее четырехкомпонентную терапию (пегинтерфероны, рибавирин, ингибитор протеазы и ингибитор NS5A) с терапией комбинацией антивирусных препаратов прямого действия (DAA) без пегинтерферонов и рибавирина среди пациентов, не ответивших на предшествующую терапию. Оно показало впечатляющую 100%-ную частоту ответа с четырехкомпонентной терапией и 36%-ную частоту достижения УВО после всего 24 недель терапии комбинацией только DAA.

Пока нет информации, что делать с пациентами, для которых терапия, включавшая ингибиторы протеазы, не сработала. До тех пор, пока эти данные не станут доступны и пока ожидается появление более эффективных и безопасных видов терапии, строгое соблюдение мер безопасности и режима приема препаратов будет очень важно для предотвращения выработки резистентности к антивирусным препаратам и для повышения шансов достижения УВО.

По результатам этих регистрационных испытаний препаратов, комитет по рекомендациям Американской Ассоциации Изучения Болезней Печени принял следующие рекомендации для использования противовирусной терапии среди пациентов с HCV 1-ого генотипа, ранее проходивших терапию:

1. Повторная терапия боцепревиром или телапревиром, в комбинации с PEG-IFN и RBV (на основании веса), может быть рекомендована для пациентов, у которых произошел возврат после предыдущей стандартной терапии интерферонами или пегилированными интерферонами и/или рибавирином (класс 1, уровень A).
2. Повторная терапия телапревиром в комбинации с PEG-IFN и RBV (на основании веса) может рассматриваться для пациентов, кто ранее не ответил на стандартный курс интерферонов или пегилированных интерферонов и/или рибавирина (на основании веса) (класс 2b, уровень B).
3. Корректируемая по вирусологическому ответу терапия, на основе боцепревира или телапревира может быть рассмотрена для пациентов, частично ответивших на предшествующую терапию (класс 2b, уровень B для боцепревира; класс 3, уровень C для телапревира), но не может быть рекомендована для пациентов, не ответивших на предшествующую терапию (класс 3, уровень C).
4. Пациенты, проходящие повторную терапию боцепревиром с PEG-IFN и RBV, у которых остается уровень РНК HCV >100 МЕ/мл к 12 неделе, должны быть полностью сняты с терапии по причине высокой вероятности выработки резистентности к противовирусным препаратам (класс 1, уровень B).
5. Пациенты, проходящие повторную терапию телапревиром с PEG-IFN и RBV, у которых остается уровень РНК HCV >1000 МЕ/мл к 4 или 12 неделе, должны быть полностью сняты с терапии по причине высокой вероятности выработки сопротивляемости противовирусным препаратам (класс 1, уровень B).
   

Контакты на авторов

Marc G. Ghany, M.D., M.H.Sc., Liver Diseases Branch, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, 10 Center Drive, Building 10, Room 9B-16, MSC 1800, Bethesda, MD 20892-1800.
E-mail: marcg@intra.niddk.nih.gov.

Журнал Clinical Liver Disease, Vol. 1, No. 1, February 2012

Перевод статьи выполнен посетителем форума mephisto, за что ему - огромное спасибо!

 

---

 

Реклама: