Иммуномодулятор Инаригивир выглядит перспективным для гепатита B

Поляна для Б-эшников, информация и обсуждения по вопросам гепатита Б.

Модераторы: bobcat2, Модераторы

GepB
Сообщения: 30
Зарегистрирован: 05 июл 2016, 17:33
Возраст: 42

Иммуномодулятор Инаригивир выглядит перспективным для гепатита B

Сообщение: # 2562113Сообщение GepB

AASLD 2017: Иммуномодулятор Инаригивир выглядит перспективным для гепатита B
Распечатать Эл. адрес подробности Категория: Экспериментальные препараты HBV Опубликовано в среду, 13 декабря 2017 года, 00:00 Автор Лиз Хайлейман
alt
Инаригивир, или SB 9200, иммуномодулирующее лекарственное средство, обладающее двойным механизмом действия против вируса гепатита В (HBV), пониженным уровнем ДНК, РНК и антигенов HBV, а также повышение эффективности при применении тенофовира, согласно ранним результатам из исследования ACHIEVE, представленного на недавней конференции AASLD Liver Meeting 2017 в Вашингтоне, округ Колумбия.

Нуклеозидные / нуклеотидные противовирусные препараты, такие как тенофовир-дисопроксилфумарат (Viread), тенофовир-алафенамид (Vemlidy) и энтекавир (Baraclude), могут подавлять репликацию HBV в течение длительного периода времени во время терапии. Но они обычно не приводят к излечению - о чем свидетельствует потеря поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и разработка антител против HBs - и исследователи работают над несколькими методами лечения, которые, как они надеются, предложат лучшие варианты.

Инаригивир сопроксил, разработанный Spring Bank Pharmaceuticals, представляет собой оральный иммуномодулятор, который активирует RIG-I (ген, индуцируемый ретиноевой кислотой I), рецептор распознавания образов, который играет роль в обнаружении вирусов, таких как HBV, и инициировании иммунных ответов против них. Инаригивир борется с ВГВ, препятствуя репликации вируса и стимулируя выработку интерферонов, которые запускают противовирусные иммунные ответы. В более ранних испытаниях он также показал умеренную активность против вируса гепатита С (ВГС).

Man-Fung Yuen из Университета Гонконга сообщил о результатах первой когорты в Части A испытания фазы 2 ACHIEVE, в котором оцениваются различные дозы инаригивира, за которыми следует тенофовир DF.

Участникам случайным образом назначают монотерапию инаригивиром в дозах 25, 50, 100 или 200 мг один раз в день или плацебо в течение первых 12 недель. Затем все переходят на монотерапию тенофовиром DF по 300 мг на вторые 12 недель. Юэн сообщил о результатах исходной когорты, которая получила дозу 25 мг.

В эту группу вошли 20 пациентов, которые либо не получали лечения гепатита В, либо не принимали терапию более 6 месяцев; 60% были мужчинами, большинство из них были азиатами, а средний возраст составлял 41 год. 9 реципиентов инаригивира были положительными по отношению к антигену гепатита В (HBeAg) и 7 - отрицательными по HBeAg. У них были умеренно повышенные уровни аланина трансаминазы (АЛТ) и умеренный фиброз. Люди с прогрессирующим фиброзом или циррозом печени, раком печени, плохой функцией почек или коинфекцией ВГС, дельта-гепатитом или ВИЧ были исключены.

В целом, участники, принимающие инаригивир, видели только небольшое снижение ДНК ВГВ во время монотерапии, в то время как в группе плацебо наблюдалось небольшое повышение, поэтому на 12 неделе вирусная нагрузка значительно снизилась в группе инаригивира (среднее значение -0,58 против +0,33 log). Как и ожидалось, в обеих группах наблюдалось резкое снижение вирусной нагрузки после перехода на тенофовир DF.

Тем не менее, ДНК HBV больше падала во время монотерапии инаригивиром у HBeAg-негативных по сравнению с HBeAg-позитивных пациентов. В HBeAg-отрицательной группе вирусная нагрузка снизилась в среднем на -0,86 logat за 12 недель и -3,96 logat за 24 недели. В HBeAg-положительной группе соответствующие сокращения составили -0,37 log и -4,48 log.

Уровни РНК HBV, указывающие на активную репликацию вируса, также падали во время лечения, но это было в основном ограничено HBeAg-негативными людьми. Среди 7 HBeAg-отрицательных участников 3 имели неопределяемую РНК HBV на 12 неделе, а 5 - на 24 неделе.

У трех HBeAg-отрицательных пациентов наблюдалось устойчивое снижение уровней HBsAg более чем на -0,5 log только на инаригивире на 12 неделе. Шесть человек (3 HBeAg-отрицательных и 3 HBeAg-положительных) испытали такое значительное снижение HBsAg на 24 неделе после перехода на тенофовир DF. У нескольких HBeAg-позитивных пациентов также наблюдалось снижение уровня HBeAg, в среднем -0,54 log на 24 неделе.

Инаригивир был в целом безопасным и хорошо переносимым, без серьезных побочных эффектов или серьезных лабораторных отклонений. Наиболее распространенными побочными эффектами были усталость, головная боль и желудочно-кишечные симптомы. У трех человек доза была уменьшена из-за «вспышек» АЛТ или внезапного резкого увеличения.

Исследователи предположили, что более высокая эффективность инаригивира в HBeAg-отрицательной группе позволяет предположить, что эта низкая доза работает лучше у людей с более низкой исходной вирусной нагрузкой.

В соответствующем плакате о механизме действия инаригивира исследователи пришли к выводу, что доза 25 мг приводила к значительным противовирусным эффектам на репликацию HBV, при этом препарат, по-видимому, ингибировал HBV непосредственно на уровне упаковки РНК (инкапсидирования) и копирования (обратной транскрипции). ). Они добавили, что доза 25 мг не активировала врожденные или адаптивные иммунные ответы в предыдущих исследованиях ВГС, но дозы 200 мг или выше сделали это.

В ноябрьском пресс-релизе Spring Hill объявила о первоначальных результатах в группе с 50 мг гепатита В. Этот анализ включал 10 HBeAg-положительных, 4 HBeAg-отрицательных и 4 пациентов с плацебо. Инаригивир в этой дозе также хорошо переносился без серьезных побочных эффектов.

ДНК HBV снизилась на -1.05 log у HBeAg-отрицательных пациентов и -0.61 log в HBeAg-положительной группе. РНК HBV также больше падала в HBeAg-отрицательной группе, все из которых стали не обнаруживаемыми в конце монотерапии инаригивиром. Эти снижения были примерно вдвое больше, чем в когорте 25 мг. Один HBeAg-положительный пациент имел снижение HBsAg более чем на 0,5 log, но у 4 HBeAg-отрицательных участников не наблюдалось значительного снижения HBsAg.

Когорта 100 мг в настоящее время регистрируется, и результаты от когорт с более высокими дозами ожидаются. Исследователи планируют изучить начальную комбинированную терапию с использованием как инаригивира, так и талофовира алафенамида, новой, более переносимой версии препарата Gilead Science.

«Противовирусная доза-ответ как в ДНК ВГВ, так и в РНК ВГВ в дозе, еще не связанной с полной иммунной активацией, обнадеживает и поддерживает дальнейшее развитие, поскольку мы движемся к комбинированной терапии с инаригивиром, служащим потенциальным лечением для позвоночника, с конечной целью достижения повышенного уровня показатели функционального излечения у пациентов с ВГВ », - сказал главный медицинский директор Spring Hill Незам Афдхал.

12/13/17

источники

MF Yuen, C Coffin, M Elkhashab B et al. SB 9200 оральный селективный иммуномодулятор безопасен и эффективен у пациентов, не получавших лечение, не циррозных ВГВ: результаты из когорты 1 исследования ACHIEVE. AASLD: встреча печени. Вашингтон, округ Колумбия, 20-24 октября 2017 года. Конспект 39 .

S Locarnini, D Wong, K Jackson et al. Новая противовирусная активность SB 9200, агониста RIGI; результаты из когорты 1 исследования ACHIEVE. AASLD: встреча печени. Вашингтон, округ Колумбия, 20-24 октября 2017 года. Аннотация 25-LB .

Отправлено спустя 2 минуты 30 секунд:
Низкобелковая диета активирует иммунные клетки, способные убивать рак

Какая диета полезнее – низкоуглеводная или высокожировая? Или все же сбалансированная, как подсказывает нам логика и здравый смысл? Думается, что в норме наш организм в силах справиться с любыми гастрономическими экспериментами, однако в случае болезни лучше придерживаться рекомендаций специалистов. Судя по результатам последних исследований, при онкологических заболеваниях предпочтение следует отдавать пище с низким содержанием белков
Признанным способом увеличения продолжительности жизни и снижения риска развития различных заболеваний, включая онкологические, служит ограничение калорийности питания. Это делает опухоль более чувствительной к терапии, в том числе благодаря усилению работы иммунной системы, направленной на распознавание и уничтожение раковых клеток. Однако сами онкобольные тяжело переносят ограничения в пище, поэтому ученые ищут способ достигнуть того же эффекта другими путями. И один из вариантов – изменить соотношение белков, жиров и углеводов, не снижая общей калорийности рациона.
Влияние низкобелковой диеты на течение онкозаболеваний ученые из Греции и Франции изучили на лабораторных мышах, больных лимфомой, колоректальной карциномой и меланомой. Животных разделили на 3 группы: одна получала корм с низким содержанием белков, вторая – углеводов, а третья – сбалансированный корм. При этом общее количество калорий рациона было одинаковым.
Оказалось, что низкоуглеводная диета не влияла на выживаемость животных, но диета, содержащая белка на четверть меньше обычного, обладала противоопухолевым эффектом. Как выяснилось, этот эффект был опосредован активацией клеток иммунной системы, способных убивать раковые клетки.
Известно, что диета с низким содержанием белка воздействует на работу эндоплазматического ретикулума – внутриклеточной мембранной структуры, обеспечивающей многостадийный синтез и транспорт белков, а также системы протеостаза, отвечающей за правильную укладку белковых молекул в процессе их созревания. Эндоплазматический ретикулум – это динамическая система, эффективность работы которой зависит от баланса между величиной биосинтетической нагрузки и ее «пропускной способностью». И если этот баланс нарушить, созревание белков будет идти с ошибками.
Накопление неправильно свернутых белков вызывает так называемый стресс эндоплазматического ретикулума, в результате которого клетка может погибнуть. Однако существуют механизмы, подавляющие синтез белков и способствующие разрушению мРНК, служащих матрицами для их сборки, что дает клетке возможность «отдышаться» и «перезагрузиться». Эти регуляторные молекулярные механизмы имеют общий «спусковой крючок» из трех трансмембранных белков – IRE1a, ATF6a и PERK-киназы.
Известно, что хронически протекающий адаптивный ответ на стресс эндоплазматического ретикулума создает благоприятные условия для развития опухоли, формируя благоприятное для нее микроокружение и способствуя формированию защиты от иммунной системы организма. Однако некоторые формы стресса эндоплазматического ретикулума могут, напротив, провоцировать иммуногенную гибель раковых клеток.
Низкобелковая диета активировала в раковых клетках белок IRE1α и, соответственно, запускала IRE1α-зависимый тип реакции на стресс эндоплазматического ретикулума. Сам IRE1α, в свою очередь, активировал белок RIG-I, участвующий в иммунном ответе, что и служило триггером дальнейших событий.
Чтобы проверить свои выводы, ученые вводили животным ингибиторы IRE1α, а также удаляли гены IRE1α или RIG-I в клетках мышиной колоректальной карциномы с помощью метода редактирования генома CRISPR/Cas9. Во всех этих случаях положительный эффект низкобелковой пищи на выживаемость больных мышей исчезал.
Можно ли будет использовать полученные результаты для онкологических больных, пока непонятно. Однако ученые уже начали соответствующие исследования на клеточных линиях опухолей человека, и уже первые данные подтвердили наличие связи между активацией человеческого белка IRE1α и клеток иммунной системы.
Кстати сказать, сегодня специалисты назначают низкобелковую диету людям, страдающим заболеваниями почек и печени, а также, к примеру, при наследственном заболевании фенилкетонурии, связанном с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. Здоровому человеку такой вид диеты использовать нежелательно и даже опасно.
Фото: https://commons.wikimedia.org
Ответить

Вернуться в «HBV - Гепатит В (Б)»