Практические рекомендации по лечению вирусного гепатита С

---

(материалы составлены на основе клинических рекомендаций по диагностике и лечению вирусного гепатита С, утвержденных МинЗдравом Азербайджана)

Определение

Вирусный гепатит С – антропонозное инфекционное заболевание, вызываемое РНК-содержащим вирусом и имеющее преимущественно хроническое течение. Возбудитель обладает выраженной гепатотропностью, однако доказана и внепеченочная локализация вируса.

Вирус гепатита С (HCV) был открыт в 1989 году. Это - мелкий вирус из семейства Flaviviridae с однонитчатой линейной РНК, диаметром 30-38нм.

Механизм заражения парентеральный. Инфицирующая доза довольно велика -10-2-10-4 мл вируссодержащей крови. Источником инфекции являются больные вирусным гепатитом С, в первую очередь с хроническим бессимптомным течением.

Число инфицированных в мире по оценке ВОЗ (2004г.) превышает 170 миллионов человек, более 5 миллионов из них проживают в Европе.

В настоящее время открыто 10 генотипов вируса, из них первые 6 наиболее клинически изучены. В странах Европы и Азии чаще встречаются 1, 2, 3-й генотипы.

Острая клинически выраженная (желтушная) форма вирусного гепатита С(ОГС) встречается примерно в 20% случаев. Из числа заболевших самовыздоровление наступает в среднем в 15% случаев, а у остальной части пациентов (85%) заболевание принимает многолетнее латентное или малосимптомное течение, большей частью остающееся нераспознанным. В дальнейшем в зависимости от активности хронического гепатита в 10-15% случаев возможно развитие цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в течение 10-30 лет.

В настоящее время наиболее эффективной схемой лечения ХГС является пегинтерферон альфа в комбинации с рибавирином. Терапия пегинтерфероном альфа-2а в комбинации с рибавирином позволяет добиться отсутствия вируса гепатита в крови на протяжении многих лет, что подтверждает правомочность термина "излечение". Поэтому сегодня ХГС — не приговор, а заболевание, которое необходимо лечить. Начало терапии непосредственно после установления диагноза позволяет предотвратить развитие грозных последствий гепатита, улучшить качество и продлить жизнь пациентам.

Скрининг и группы риска

Рутинный скрининг всех асимптомных взрослых, с низким уровнем вероятности заражения вирусом гепатита C (HCV) в прошлом, не рекомендуется.

Кандидатами на серологическое обследование являются лица, относящиеся к группам риска:

• лица, которые получали переливания крови и ее препаратов
• больные гемофилией, получавшие факторы свертывания
• больные с ХПН, находящиеся на гемодиализе
• больные вирусными гепатитами В (В+Д), ВИЧ, венерическими заболеваниями, туберкулезом, онкологическими заболеваниями
• супруги и дети лиц с хроническим гепатитом C
• лица, получившие хирургическое пособие, манипуляции
• лица с биохимическими признаками хронического заболевания печени, даже при отсутствии клинических симптомов
• инъекционные наркоманы
• лица с рискованным сексуальным поведением
• лица, применявшие татуаж или имеющие татуировки, маникюр и педикюр в салоне
• медицинский персонал, работники службы спасения, полицейские и пожарные в случае ранения/повреждения инструментами или попадания на кожу и слизистые крови
• лица с частыми травмами кожных покровов
• лица, прошедшие эндоскопические методы лечения
• доноры и реципиенты трансплантационных органов
• иммигранты из стран с высокой распространенностью HCV- инфекции

Для скрининга используется иммуноферментный анализ (ИФА) на выявление антител к вирусу гепатита С.

Окончательный диагноз вирусного гепатита С устанавливается только после выявления в крови РНК возбудителя.

Рекомендации.

1. Все пациенты с ОГС и ХГС должны расцениваться в качестве потенциальных кандидатов на противовирусное лечение.
2. Перед началом основного обследования и проведения ПВТ рекомендуется получение письменного информированного согласия пациента.

Обследование пациентов с гепатитом С до лечения

А. Основной объем обследования

• Медицинский анамнез, включая осложнения заболевания печени, наличие выраженных внепеченочных проявлений гепатита и симптомов ХГС, которые могут нарушать качество жизни.
• Количественное определение РНК ВГС и установление генотипа ВГС.
• Биохимические маркеры повреждения печени и оценка функции печени, включая определение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, общего белка с фракциями, билирубина с фракциями, коагулограммы.
• Общий анализ крови (с лейкоформулой и числом тромбоцитов).
• Определение степени фиброза и гистологической активности неинвазивными методами (фиброскан, фибротест), а при необходимости – пункционная биопсия печени.
• Определение функции щитовидной железы.
• Креатинин, Fe, ферритин сыворотки, насыщение железом.
• Антинуклеарные антитела, выявление криоглобулинов.
• Индекс инсулинорезистентности ( НОМА-IR).
• Гликолизированный гемоглобин (HbA1С) у пациентов с сахарным диабетом.
• Тест на беременность (у женщин детородного возраста)
• Тест на ВИЧ-инфекцию, RW.
• HBsAg, Anti-HBc, anti-HBs, anti-HAV (суммарные).
• ЭКГ.
• Рентгенологическое исследование органов грудной клетки.
• Психиатрический анамнез.
• Обследование на выявление депрессии или прием алкоголя.
• Предшествующая противовирусная терапия и ее эффективность.

Б. Дополнительный объем обследования

• Обследование глазного дна на предмет выявления ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией.
• Выявление генетически обусловленных заболеваний крови (талассемия, гемофилия, дефицит Г-6-ФДГ).
• При необходимости – исключение иных генетически обусловленных (болезнь Вильсона-Коновалова и др.) и аутоиммунных заболеваний.
• Токсикологическое исследование мочи на наличие опиатов, кокаина, амфетаминов.

Противопоказания к проведению противовирусной терапии

• Клинически значимые сопутствующие заболевания (некоторые злокачественные опухоли, нестабильная стенокардия, тяжелое обструктивное заболевание легких)
• Клинически декомпенсированное заболевание печени
• Неконтролируемые аутоиммунные заболевания
• Беременность или планируемая беременность у пациентки или у полового партнера пациента, или нежелание использовать адекватный контроль беременности
• Документально подтвержденное отсутствие приверженности пациента предшествующему лечению или невозможность завершить назначенные обследования
• Невозможность самостоятельного введения или организации надлежащего парентерального введения препарата, а также – невозможность регулярного медицинского контроля
• Тяжелые неконтролируемые психиатрические заболевания, в частности депрессия с риском суицида
• Употребление инъекционных наркотиков в настоящее время
• Злоупотребление алкоголем в настоящее время
• кандидатами на лечение могут быть отдельные пациенты с клинически декомпенсированным заболеванием печени
• кандидатами на лечение могут быть отдельные пациенты с клинически декомпенсированным заболеванием печени

*Согласно Консенсусу, принятому Национальным институтом здоровья в 2002 году Продолжающееся употребление алкоголя во время лечения отрицательно влияет на ответ на терапию. Поэтому до и во время противовирусного лечения строго рекомендуется отказ от алкоголя.

Для определения длительности лечения следует установить генотип вируса. Принятые стандарты продолжительности терапии для 1,4,5,6 генотипов – 48 недель, для 2 и 3 генотипов – 24 недели. Возможное изменение сроков в индивидуальном порядке. До начала противовирусной терапии (ПВТ) необходимо определить исходную вирусную нагрузку (количество РНК ВГС в 1 мл сыворотки/плазмы крови).

Приверженность лечению

С пациентами необходимо обсудить важность приверженности противовирусной терапии. Наличие данных об отсутствии в прошлом приверженности ПВТ, в том числе в связи с психиатрическими нарушениями и наркотической зависимостью, могут прогнозировать отсутствие приверженности лечению ВГС в настоящем. При необходимости терапия может быть отложена и предприняты попытки улучшить приверженность. Отказ от приема алкоголя и использования наркотических препаратов повышает приверженность к проводимому лечению.

Аутоиммунные заболевания

Интерферонотерапия может вызывать обострение аутоиммунных заболеваний. Пациенты со стабилизированным аутоиммунным заболеванием щитовидной железы и сахарным диабетом могут безопасно получать ПВТ.

Пациенты с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями (например, псориаз, болезнь Крона, ревматоидный артрит) не должны получать противовирусное лечение до стабилизации заболевания и до прогрессирования ХГС.

Решение о противовирусной терапии пациентов с аутоиммунными заболеваниями должно приниматься только в тесном сотрудничестве с соответствующими специалистами (например, ревматологами, эндокринологами).

tables/Необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет ухудшения симптомов аутоиммунного заболевания.

Рекомендации относительно пациентов, у которых рассматривается возможность противовирусного лечения.

1. Всем пациентам до лечения должно быть проведено обследование.
2. Противовирусное лечение должно предлагаться пациентам, с более чем умеренным или выраженным портальным фиброзом, включая больных с компенсированным циррозом при отсутствии противопоказаний.
3. При наличии противопоказаний (см. выше), противовирусное лечение проводиться не должно.
4. До начала противовирусной терапии необходимо проинформировать пациентов о степени вероятности достижения устойчивого вирусологического ответа.

При отсутствии или низких степенях фиброза и гистологической активности (0-1 METAVIR) ПВТ может проводиться по настоянию больного.

ПВТ и беременность

Перед началом противовирусного лечения всем женщинам детородного возраста должен быть проведен тест на беременность. Если женщина беременна или собирается забеременеть, противовирусное лечение не следует начинать, поскольку рибавирин обладает тератогенным действием. Беременности следует избегать в случае, если мужчина инфицирован ВГС и получает противовирусную терапию. Контрацепция необходима у обоих партнеров и должна включать минимум один барьерный метод на протяжении лечения и в течение 6 месяцев после его завершения. В случае наступления беременности на фоне приема рибавирина пациенткой, препарат необходимо немедленно отменить.

Обследование глаз

У пациентов без факторов риска поражения сетчатки до лечения желательно провести офтальмологические обследования. Повторное обследование глаз может проводиться во время лечения при возникновении ретинопатии или ее ухудшении.

У пациентов с наличием факторов риска поражения сетчатки (например, артериальная гипертензия, сахарный диабет) офтальмологическое обследование должно проводиться до и во время лечения с целью выявления прогрессирования заболевания в ходе интерферонотерапии.

Внепеченочные проявления гепатита С

Инфекция ВГС ассоциируется с развитием ряда внепеченочных ее проявлений, включая лейкоцитокластический васкулит, мембранопролиферативный гломерулонефрит, позднюю порфирию кожи. Пациентам, у которых рассматривается возможность терапии внепеченочных проявлений, необходимо определять исходный уровень криоглобулинов, суточный клиренс креатинина, суточный белок в моче, выполнить общий анализ мочи.

Тест на определение ВИЧ

Коинфекция ВИЧ/ВГС увеличивает риск вызываемого ВГС повреждения печени, может повлиять на длительность терапии инфекции ВГС и уменьшить показатели достижения устойчивого вирусологического ответа. Все пациенты с ХГС, у которых рассматривается возможность противовирусной терапии, должны пройти тест на определение ВИЧ.

Противовирусная терапия ранее нелеченных пациентов

Схема комбинированной терапии пегинтерфероном альфа + рибавирин является стандартом лечения ХГС

Стандартная доза интерферонов:

• пегинтерферона альфа-2а - 180 мкг/неделю
• пегинтерферона альфа-2b - 1,5 мкг/кг/неделю п/к

Доза рибавирина составляет:

• у пациентов с 1 генотипом вируса
  • в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а
    • 1000 мг/сутки при массе тела менее 75 кг
    • 1000-1200 мг/сутки при массе тела более 75 кг
  • в комбинации с пегинтерфероном альфа-2в доза рибавирина вычисляется из расчета 15 мг/кг веса, но не более 1400мг/сутки при весе > 95 кг
• у пациентов с 2/3 генотипом
  • в комбинации с пегинтерфероном альфа- 2а доза составит 800 мг/сутки
  • в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b доза рибавирина рассчитывается по весу (15мг/кг/сутки, но не более 1400мг/сутки)

Предикторы ответа на комбинированное лечение пегинтерфероном альфа и рибавирином

1-й генотип ВГС является основным отрицательным предиктором достижения ответа на комбинированную противовирусную терапию.

Дополнительными независимыми отрицательными предикторами ответа являются высокий исходный уровень РНК ВГС (>600 000 МЕ/мл или >2 000 000 коп/мл), возраст tables/≥ 40 лет, избыточный вес, наличие инсулинорезистентности, синдрома перегрузки железом, цирроза.

tables/Пол не является независимым предиктором ответа. Афроамериканцы хуже отвечают на терапию пегинтерферон альфа + рибавирин, по сравнению с лицами европейской расы.

Вирусологические критерии эффективности лечения

Ответ на лечение оценивается по следующим критериям: вирусологические – изменение уровня РНК ВГС и гистологические – индексы гистологической активности и фиброза.

tables/Изменения биохимических параметров в ходе лечения не всегда является критерием эффективности ПВТ.

Вирусологическими критериями оценки эффективности лечения являются:

• Быстрый вирусологический ответ (БВО) - РНК ВГС ниже уровня детекции анализатора через 4 недели лечения
• Ранний вирусологический ответ (РВО)
  • частичный РВО - снижение уровня РНК ВГС от исходного значения на 2 log10 или более (≥100 раз) через 12 недель лечения
  • полный РВО - отсутствие детекции РНК ВГС через 12 недель лечения
• Замедленный вирусологический ответ (ЗВО) – отсутствие детекции РНК ВГС на 24 неделе лечения (после достижения частичного РВО)
• Ответ в конце леченияtables/ - отсутствие детекции РНК ВГС по окончании полного курса ПВТ
• Устойчивый вирусологический ответ (УВО) - отсутствие детекции РНК ВГС через 24 недели после завершения лечения
• Отсутствие ответа - непрерывная вирусемия (постоянная детекция РНК ВГС) без достижения РВО или ЗВО
• Вирусологический прорыв - возврат/возрастание уровня вирусемии (повторная детекция РНК ВГС) во время лечения после достижения РВО или ЗВО
• Рецидив - возврат вирусемии (повторная детекция РНК ВГС) после завершения ПВТ при достигнутом вирусологическом ответе во время и в конце лечения

tables/Таким образом, во время лечения необходимо определять быстрый и ранний вирусологический ответ и, при отсутствии полного РВО, – замедленный вирусологический ответ.

Существует большая вероятность достижения УВО при достижении быстрого вирусологического ответа, чем при частичном РВО или при замедленном вирусологическом ответе на лечение.

Быстрый и полный ранний вирусологические ответы могут рассматриваться в качестве предикторов устойчивого вирусологического ответа.

У ранее нелеченных пациентов при достижении БВО вероятность получения УВО достигает 80-83%. При достижении полного РВО у этих же больных вероятность достижения УВО составляет 65-76%.

При отсутствии достижения РВО/ЗВО вероятность получения УВО составляет ≤ 3%. В таком случае врачу совместно с пациентом следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения после всестороннего рассмотрения динамики, переносимости терапии и степени существующего поражения печени.

У пациентов с тяжелым фиброзом печени (F 3-4), даже при отсутствии вирусологического ответа на любом этапе терапии, лечение может быть продолжено в зависимости от переносимости ПВТ.

Рекомендации по длительности лечения пациентов с 1 генотипом вируса без цирроза печени

1. При достижении БВО длительность лечения возможно сократить до 24 – 36 недель в индивидуальном порядке
2. При отсутствии БВО, но при достижении полного РВО, длительность лечения составляет 48 недель
3. При частичном РВО и при достижении замедленного ответа рекомендуется увеличение длительности лечения до 72 недель

Рекомендации по длительности лечения пациентов с 2 и 3 генотипом вируса без цирроза печени

1. Стандартная длительность лечения составляет 24 недели
2. Пациентам с 3 генотипом и исходным уровнем РНК ВГС > 600 000 МЕ/мл, высокими степенями фиброза (F 3-4) и/или стеатозa - возможно увеличение вероятности достижения УВО продлением ПВТ (более 24 недель)

Пациенты с минимальными гистологическими изменениями печени

У пациентов с минимальными гистологическими изменениями (F 0-1, A 0-1 METAVIR) риск значительного прогрессирования заболевания печени невысок. После детального обсуждения прогноза и вариантов лечения врач и пациент могут придерживаться наблюдательной тактики без лечения.

При этом степень фиброза и гистологической активности необходимо исследовать ежегодно (неинвазивными методами). Если же оценка активности проводится по данным биопсии, она должна выполняться не чаще 1 раза в 3-5 лет.

В случае выявления прогрессирования заболевания печени рекомендуется начать ПВТ.

Если после получения полной информации об особенностях и побочных эффектах ПВТ, пациент настаивает на лечении, несмотря на минимальные фиброз и активность заболевания, противовирусная терапия может быть проведена.

Возможность противовирусного лечения необходимо рассматривать у пациентов с внепеченочными проявлениями гепатита, независимо от тяжести поражения печени.

У пациентов с 2 и 3 генотипом вируса высокая вероятность достижения УВО обосновывает целесообразность проведения ПВТ даже у больных с минимальными гистологическими изменениями.

Пациенты со стойко нормальным уровнем АЛТ

Приблизительно у 30% пациентов с ХГС регистрируются устойчиво нормальные показатели АЛТ. Однако, в среднем у 20% таких пациентов выявляется выраженный фиброз или цирроз.

Таким образом, лабораторное обследование без гистологической оценки не позволяет надежно отличить легкое течение заболевания от распространенного фиброза. Решение о необходимости проведения ПВТ принимается только с учетом всех полученных данных.

Пациенты с избыточной массой тела и/или стеатозом печени

По результатам рандомизированных контролируемых исследований комбинированной терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином пациенты с повышенной массой тела (ИМТ>30 кг/м2) хуже отвечали на противовирусную терапию.

Стеатоз печени часто ассоциируется с метаболическим синдромом (резистентность к инсулину/сахарный диабет, гипертриглицеридемия) и 3 генотипом ВГС. До начала интерферонотерапии необходимо произвести коррекцию метаболических нарушений, отчасти вследствие того, что интерферон может усугублять течение указанных заболеваний.

1. Необходимость противовирусного лечения следует рассматривать у пациентов с индексом массы тела >30
2. До начала противовирусной терапии необходимо произвести коррекцию сопутствующих заболеваний, которые часто развиваются у пациентов с метаболическими нарушениями: сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия
3. Кроме того, пациентам следует рекомендовать изменение образа жизни (физические упражнения и снижение веса). Даже при умеренном снижении массы тела отмечается уменьшение выраженности стеатоза печени

Лечение детей

У детей комбинированная ПВТ с использованием стандартных интерферонов (Роферон-А, Интрон-А) разрешена с 2-летнего возраста.

Режим введения интерферона – 3млн.МЕ/м2 Х 3 раза в неделю, либо - 3млн.МЕ Х 3 раза в неделю (если доза, рассчитанная по площади поверхности тела, достигает 9млн.МЕ/неделю). Рибавирин назначается из расчета 15мг/кг/сутки.

Пегилированные препараты пролонгированного действия, представляющие собой «золотой стандарт» лечения взрослых пациентов, не зарегистрированы для применения у детей младше 18 лет. В настоящее время имеются результаты отдельных клинических исследований, свидетельствующие об эффективности применения пегилированных интерферонов у детей в возрасте от 3 до 18 лет при лечении ХГС. Однако данные об отдаленной безопасности использования этих препаратов в препубертатном/пубертатном возрасте (влиянии на репродуктивную, эндокринную и др. системы) отсутствуют.

ПВТ детям назначается при строгом обосновании необходимости ее проведения и только при наличии письменного согласия родителей, либо законных представителей ребенка.

Пациенты старше 65 лет и/или с клинически значимыми сопутствующими заболеваниями

Возраст не должен препятствовать проведению противовирусной терапии. Перед проведением лечения у пациентов старше 65 лет или с клинически значимыми сопутствующими заболеваниями решение о начале терапии следует принять в свете прогнозируемой продолжительности жизни

1. Противовирусное лечение не должно назначаться, если ее применение не увеличивает прогнозируемую продолжительность жизни в связи сопутствующими заболеваниями
2. ПВТ не должно проводиться также при высоком риске ее отрицательного воздействия на течение сопутствующих заболеваний
3. У относительно здоровых пациентов лечение должно проводиться независимо от возраста

Пациенты с компенсированным циррозом

У больных данной группы дозы интерферонов (простого/ пегилированного) и рибавирина подбираются в индивидуальном порядке.

Пациентам с компенсированным циррозом и абсолютным числом нейтрофилов более 1,5 × 109/л и тромбоцитов более 70 × 109/л, пегинтерферон альфа и рибавирин могут быть назначены в стандартных дозах, с обязательным еженедельным контролем общего анализа крови на начальном этапе (4-8 недель) и в дальнейшем не реже 2-х раз в месяц.

Пациентам, у которых в результате ПВТ не была достигнуто полное и стойкое подавление репликации вируса, рекомендуется длительная поддерживающая терапия пегинтерфероном альфа в малых дозах с целью редукции фиброза и профилактики развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Противовирусная терапия ХГС, как правило, противопоказана при декомпенсированном циррозе в связи с повышенным риском опасных для жизни бактериальных инфекционных осложнений и усугубления декомпенсации функций печени.

В отдельных случаях терапия пегинтерфероном альфа может быть начата в уменьшенных дозах и сопровождаться ранним назначением факторов роста с целью коррекции возникшей на фоне терапии цитопении.

Рибавирин должен применяться в уменьшенных дозах, в особенности при наличии почечной недостаточности. Однако рибавирин противопоказан при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

1. Трансплантация печени — терапия выбора пациентов с декомпенсированным циррозом печени
2. Противовирусная терапия противопоказана у большинства больных с декомпенсированным циррозом печени
3. Возможность интерферонотерапии в комбинации с рибавирином может быть рассмотрена у пациентов, ожидающих трансплантации печени с количеством баллов по Child-Pugh ≤ 7 и количеством баллов по MELD ≤ 18
4. Терапия интерфероном должна быть начата в уменьшенных дозах и сопровождаться ранним назначением факторов роста с целью коррекции возникшей на фоне терапии цитопении
5. Пациенты с компенсированным циррозом имеют умеренно хорошие шансы на вирусологический ответ, им должно быть предложено лечение с тщательным мониторингом побочных эффектов ПВТ
6. ПВТ у больных с циррозом печени оправдана, т.к. в результате интерферонотерапии улучшается гистологическая характеристика печени (уменьшение степени фиброза), даже у пациентов, не достигших УВО

Пациенты с заболеванием почек

Антитела к ВГС выявляются у значительной части пациентов, находящимся на программном гемодиализе. Инфекция ВГС является независимым фактором риска летального исхода у данной категории пациентов.

1. Попытка противовирусного лечения ВГС должна быть рекомендована пациентам с терминальной стадией хронической почечной недостаточности до проведения трансплантации. Задачами ПВТ у данной групы больных являются эрадикация вируса или максимально возможное снижение вирусной нагрузки
2. После трансплантации почек, вследствие повышенного риска отторжения, интерферонотерапия противопоказана
3. Противовирусное лечение пегинтерфероном альфа должно рекомендоваться пациентам с заболеваниями почек только с учетом коррекции дозы в зависимости от клиренса креатинина
4. Применение рибавирина противопоказано пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин

Пациенты, не ответившие на лечение

1. У неответчиков и у пациентов с рецидивом, развившимся после терапии интерфероном и/или рибавирином, повторное лечение пегинтерфероном альфа и рибавирином должно рассматриваться на индивидуальной основе
2. Для проведения повторного лечения у неответчиков и пациентов с развившимся рецидивом после проведенной комбинированной ПВТ используется пегилированный интерферон альфа-2в. При этом повышение дозы препаратов должно рассматриваться в индивидуальном порядке с учетом их переносимости
3. Длительность повторного лечения при получении вирусологического ответа вне зависимости от генотипа должна составить не менее 48 недель
4. Эффективность повторного лечения оценивается по тем же критериям, что и при проведении первичной ПВТ ( см.выше)

Пациенты после трансплантации солидных органов

Интерферонотерапия противопоказана после трансплантации сердца, легких и почек

1. После трансплантации печени пациенты должны получать адекватную иммуносупрессивную терапию и тщательно наблюдаться
2. После трансплантации печени, причиной которой явился ВГС, неизбежно инфицирование трансплантата. У пациентов с более чем I стадией фиброза по данным биопсии печени, вызванного инфицированием трансплантата, может рассматриваться возможность противовирусного лечения под руководством трансплантолога
3. У пациентов с ХГС трансплантата печени по данным биопсии печени может быть рассмотрена противовирусная терапия пегинтерфероном альфа и рибавирином длительностью 48 недель
4. При проведении лечения после трансплантации печени пегинтерферон альфа и рибавирин должны назначаться в уменьшенных дозах
5. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг токсического действия противовирусного лечения у пациентов после трансплантации печени, снижать дозы препаратов и назначать факторы роста
6. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов после трансплантации печени, получающих противовирусную терапию, на предмет отторжения трансплантата. При подтверждении отторжения трансплантата противовирусное лечение необходимо прекратить
7. Необходимо избегать предупреждающей противовирусной терапии в раннем периоде после трансплантации у пациентов без гистологического подтверждения поражения трансплантата

Пациенты с коинфекцией ВГС/ВИЧ

При гепатите C ВИЧ-инфекция, особенно тяжелый иммунодефицит, ускоряет прогрессирование гепатита. Как следствие, гепатиты B и C у ВИЧ-инфицированных характеризуются ранним фиброзом печени, высоким риском печеночной недостаточности, цирроза печени, печеночноклеточного рака и высокой летальностью. Поэтому при гепатитах B и C надо стараться отсрочить развитие тяжелого иммунодефицита - падения числа лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл–1 (BII).

Гепатит C не влияет или почти не влияет на эффективность антиретровирусной терапии и на иммунологические, вирусологические и клинические показатели прогрессирования ВИЧ- инфекции.

ВИЧ-инфицированным с гепатитом C антиретровирусную терапию начинают по тем же показаниям, что и в отсутствие гепатита C. Однако, если число лимфоцитов CD4 близко к пороговому значению, при котором рекомендуется антиретровирусная терапия, ее начинают до начала лечения гепатита C из-за угрозы снижения числа лимфоцитов CD4 под действием интерферона.

Биопсия печени позволяет выявить гистологические изменения, установить выраженность воспаления (активность гепатита) и фиброза (стадию гепатита), а также наличие сопутствующих заболеваний. Решение о проведении биопсии принимают индивидуально, так как полученная информация влияет на выбор — проводить лечение гепатита C или нет.

tables/Биопсия особенно важна:

• при низкой вероятности излечения, (например гепатите C, вызванном вирусом генотипа 1)
• сомнительном соотношении риска и пользы лечения (например, при высокой вероятности побочных эффектов)
• нежелании больного лечиться.

Пригодность неинвазивных методов оценки выраженности воспаления и фиброза (например, сывороточные маркеры фиброза и ультразвуковая эластография) для ВИЧ-инфицированных требует подтверждения.

При лечении метод выбора – пегинтерферон альфа в сочетании с рибавирином. Обычная доза пегинтерферона 2a—180 мкг 1 раз в неделю, пегинтерферона 2b — 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю.

ВИЧ-инфицированным, у которых гепатит C вызван вирусом генотипа 1 или 4 и сопровождается высокой вирусной нагрузкой, назначать рибавирин в дозе 1000—1200 мг1 раз в сутки . Остальным больным достаточно дозы 800 мг 1 раз в сутки.

Независимо от генотипа вируса лечение гепатита C у ВИЧ-инфицированных продолжают 48 недель*.

Оптимальное время для начала лечения

Острый гепатит C. Лечение может снизить риск хронизации гепатита. Следовательно, если виремия сохраняется по прошествии 3 месяцев с начала заболевания (подтвержденного клинически или лабораторно), показано лечение. При изолированном гепатите C применяют пегинтерферон в течение 6 месяцев. О ВИЧ-инфицированных данных мало; вопрос о том, чему следует отдавать предпочтение - монотерапии или комбинированному лечению — у этих больных, пока не решен.

Хронический гепатит C. Если заболевание выявлено на ранних стадиях ВИЧ-инфекции (когда высокоактивная антиретровирусная терапия еще не требуется), рекомендуется лечение.
При тяжелом иммунодефиците (число лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл–1), прежде чем лечить гепатит C, необходимо повысить число лимфоцитов CD4 с помощью высокоактивной антиретровирусной терапии.

Сочетание с антиретровирусной терапией

В период лечения пегинтерфероном и рибавирином применять диданозин крайне нежелательно, а при циррозе печени—абсолютно противопоказано. Ставудин, особенно в комбинации с диданозином, существенно повышает риск лактацидоза и, следовательно, тоже противопоказан. Кроме того, не следует назначать зидовудин из-за угрозы анемии нейтропении.

В одном из исследований продемонстрировано негативное влияние ингибиторов протеазы ВИЧ на исход лечения гепатита C пегинтерфероном и рибавирином; этот факт требует дальнейшего подтверждения. У Независимой рабочей группы нет возражений против использования ингибиторов протеазы ВИЧ.

Наблюдение

Через 1, 2 и 4 недели после начала лечения, а затем ежемесячно проводят общий анализ крови и определяют активность аминотрансфераз и уровень билирубина. Каждый месяц проводят подсчет лимфоцитов CD4. Дополнительные лабораторные исследования выполняются по усмотрению врача и включают определение уровня ТТГ как минимум каждые 3 месяца.

Таким образом:

1. Пациентам с контролируемой ВИЧ-инфекцией и гистологически подтвержденным заболеванием печени должна проводиться противовирусная терапия ХГС
2. Противовирусная терапия должна проводиться пегинтерфероном альфа и рибавирином в дозах, как при моноинфекции
3. Длительность противовирусного лечения должна составлять минимум 48 недель, независимо от генотипа
4. Следует избегать сопутствующего применения диданозина и рибавирина
5. Цитопения на фоне противовирусного лечения коинфицированных пациентов возникает чаще и может требовать назначения препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста и эритропоэтина с целью возможности продолжения лечения
6. Пациентам с коинфекцией ВГС/ВИЧ и циррозом печени с количеством баллов по Child-Pugh ≥ 6 не должна проводиться противовирусная терапия ВГС.

Пациенты с острым гепатитом С

Острый гепатит С редко диагностируется по клиническим признакам, т.к. инфекция протекает бессимптомно в 85% случаев. Спонтанный клиренс вируса обычно происходит в течение первых нескольких недель после начала инфекционного процесса.

Необходимо наблюдать пациентов в течение 8-12 недель с момента выявления инфицирования ВГС на предмет спонтанного клиренса вируса (ІІІ) . Если в указанные сроки спонтанное выздоровление не наступило, необходимо назначение ПВТ. Лечение острого гепатита С высоко эффективно в предотвращении хронизации инфекции.

Монотерапия пегилированными интерферонами на протяжении 24 недель позволяет достигнуть УВО у 80-100% пациентов. Комбинированная ПВТ может назначаться в индивидуальном порядке.

Мониторинг безопасности и эффективности лечения

Частыми побочными эффектами противовирусной терапии ХГС являются гриппоподобный синдром, слабость, угнетение костномозгового кроветворения, психо-эмоциональный дискомфорт (депрессии, психомоторное возбуждение и т.д.), расстройства ЖКТ, повышенное выпадение волос, дисфункция щитовидной железы, аллергические реакции различной степени выраженности, обострение аутоиммунных и системных заболеваний, местная реакция в области введения интерферонов и др.

В связи с этим особенно важен тщательный клинический и лабораторный мониторинг пациентов во время противовирусной терапии. Плохая переносимость лечения может привести к его раннему прекращению. Улучшить приверженность терапии можно путем консультации пациентов по выявлению и способах коррекции побочных эффектов терапии. Пациентов следует убедить в том, что большинство побочных эффектов терапии можно снять полностью или значительно снизить их проявление.

Таблица 1. Мониторинг параметров во время противовирусной терапии

Модификация дозы

Рекомендации по коррекции дозы пегинтерферона альфа и рибавирина указаны в табл. 2 и 3. На практике снижение дозы пегинтерферона альфа происходит ступенчато:

• для пегинтерферона альфа-2а со 180 мкг до 135 мкг, затем до 90 мкг
• для пегинтерферона альфа-2b с 1,5 мкг/кг до 1 мкг/кг, затем до 0,5 мкг/кг

Снижение дозы рибавирина происходит ступенчато по 200 мг (табл. 3).

Таблица 2. Общие рекомендации по снижению дозы пегинтерферона или его отмене

 

Факторы роста

Уровень гемоглобина на фоне терапии рибавирином в среднем снижается на 2-3 г/дл, что приводит к манифестации слабости и одышки. Варианты коррекции анемии, возникшей на фоне терапии рибавирином, включают снижение дозы рибавирина, отмену рибавирина и/или назначение эритропоэтического фактора роста.

Снижение дозы рибавирина с целью коррекции анемии может привести к уменьшению показателей достижения УВО, хотя неизвестно влияние на достижение УВО снижение дозы рибавирина на ≤ 20%. Таким образом, целесообразно особенно в первые 12 недель терапии придерживаться приема ≥ 80% исходной целевой дозы рибавирина. Раннее прекращение приема рибавирина приводит к достоверному снижению достижения УВО.

Терапия эритропоэтином поддерживает необходимую дозу рибавирина и улучшает качество жизни у пациентов с анемией, возникшей на фоне лечения.

Терапия эритропоэтином может быть более эффективной у пациентов с угнетением костного мозга ВИЧ или иммуносупрессантами, принимаемыми после трансплантации печени. При назначении эритропоэтина начальная доза эпоэтина альфа составляет 40000 единиц п/к 1 раз в неделю (до 60000 единиц п/к 1 раз в неделю) или дарбопоэтина альфа 200 мкг п/к 1 раз в 2 недели (до 300 мкг п/к 1 раз в неделю).

Контроль уровня Hb и гематокрита необходимо проводить каждые 2-4 недели.

Применение эритропоэтина

1. Эритропоэтин может быть назначен пациентам с симптоматической анемией, возникшей на фоне приема рибавирина, и или с целью предотвращения снижения дозы рибавирина или его отмены в связи с анемией, в частности у больных с циррозом печени, после трансплантации печени, ко-инфекцией ВИЧ/ВГС
2. Эритропоэтин может быть назначен превентивно у пациентов с анемией до лечения (Hb <11 г/дл) с целью предотвращения снижения дозы рибавирина, в частности у больных с прогрессирующим ХГС.
   Рекомендации по применению гранулоцитарного колониестимулирующего фактора

Нейтропения является характерным побочным эффектом терапии пегинтерфероном альфа. При этом абсолютное число нейтрофилов снижается до значений меньших 750/мм3 приблизительно у 20% пациентов. Снижение дозы пегинтерферона альфа до менее 60% исходной дозы приводит к уменьшению вероятности достижения УВО.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор увеличивает количество лейкоцитов и позволяет назначение высоких доз интерферона при развитии интерферониндуцированной нейтропении у больных ХГС и/или после трансплантации печени.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор может быть назначен

• пациентам с циррозом печени,
• после трансплантации печени,
• при коинфекции ВИЧ/ВГС в случае уменьшения абсолютного числа нейтрофилов до менее 500/мм3 (особенно в случае персистенции нейтропении, несмотря на снижение дозы пегинтерферона альфа).

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор назначается в дозе 300 мкг п/к 1-2 раза в неделю. Может производиться коррекция дозы гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в зависимости от желаемого абсолютного числа нейтрофилов более 500/мм3.

---

 

Реклама: