Лечение гепатита С: рекомендации (1997год)

В марте 1997 года состоялась согласительная конференция Национальных институтов здоровья (США), на которой были обсуждены и приняты рекомендации по лечению больных гепатитом С. Этот документ отражает мнение экспертов, основанное на реальных научных фактах, и имеет важное практическое значение, поэтому мы сочли целесообразным опубликовать основные его положения.

Сведения о естественном течении гепатита С ограничены, так как на начальном этапе инфекция часто остается нераспознанной, а проспективные когортные исследования немногочисленны, сравнительно невелики по объему и непродолжительны. Основной особенностью вируса гепатита С (HCV) является высокая способность вызывать хроническую инфекцию (примерно у 85% больных). Хронический гепатит С обычно длительное время протекает скрыто и прогрессирует медленно. Цирроз печени развивается по крайней мере у 20% больных в течение 20 лет после инфицирования. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы составляет 1–5% после 20 лет, однако при наличии цирроза печени частота развития гепатоцеллюлярной карциномы повышается до 1–4% в год. Смертность при компенсированном циррозе печени, вызванном вирусом гепатита С, сравнительно невелика. G.Fattovich и др.  проанализировали выживаемость у 384 больных циррозом печени, которых наблюдали в течение в среднем 5 лет. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы за этот период составил 7%, декомпенсации – 18%. Вероятная выживаемость в течение 5 и 10 лет равнялась 81 и 79%. Однако в случае развития декомпенсированного цирроза печени 5-летняя выживаемость снижалась до 50%.

С целью скрининга и диагностики HCV-инфекции рекомендуют определение антител к HCV-антигенам с помощью иммуноферментных методов второго поколения, чувствительность которых составляет 92–95%. Для подтверждения диагноза могут быть использованы рекомбинантный иммуноблот (RIBA) и полимеразная цепная реакция, позволяющая прямо определить HCV РНК и, соответственно, оценить наличие виремии и ее динамику на фоне лечения. Наиболее простым методом оценки активности поражения печени является измерение сывороточной активности аланиновой аминотрансферазы (АлАТ). Этот показатель слабо коррелирует с результатами биопсии печени, тем не менее, определение его в динамике может быть рекомендовано для оценки результатов противовирусной терапии. Более информативной считают биопсию печени, хотя недостатками этого метода являются более высокая стоимость и риск осложнений. Определенное значение, по-видимому, имеет изучение генотипа HCV (в настоящее время известно по крайней мере 6 генотипов вируса) с помощью полимеразной цепной реакции или серологических методов. Во многих исследованиях у больных с генотипами 2 и 3 HCV вероятность стойкого ответа на лечение интерфероном была выше, чем у больных с генотипами 1a или 1b. Пока исследование генотипа проводится только с научно-исследовательскими целями.

Наибольшее число исследований было посвящено изучению эффективности интерферона-a, которую оценивали биохимически (нормализация активности АлАТ) и вирусологически (исчезновение HCV РНК из сыворотки). Указанные показатели определяли в конце лечения (эффект в конце лечения) и через 6 мес после его завершения (стойкий эффект). Результаты контролируемых исследований показали, что терапия интерфероном-a в дозе 3 млн ед подкожно три раза в неделю в течение 6 мес обеспечивает биохимический эффект в конце лечения в 40–50% случаев и стойкий биохимический эффект – в 15–20%. Вирусологический эффект был отмечен в 30–40% и 10–20% случаев соответственно. Улучшение биохимических показателей и исчезновение РНК вируса из сыворотки сопровождалось уменьшением гистологических изменений в печени. Увеличение длительности лечения до 12 мес не вызывало повышения непосредственного биохимического и вирусологического эффекта, но приводило к увеличению стойкого биохимического эффекта до 20–30%.

Если 6-месячная терапия интерфероном вызывает нормализацию активности АлАТ, но после его отмены этот показатель вновь повышается, то повторное лечение в течение 12 мес обеспечивает непосредственный и стойкий биохимический эффект у 75–85% и 30–40% больных соответственно. Эффективность более длительной терапии остается предметом изучения. Следует отметить, что влияние интерферона-a на качество жизни и течение болезни не установлено. Факторами, позволяющими прогнозировать эффективность лечения, являются генотипы 2 или 3 HCV, низкий сывороточный уровень HCV РНК (менее 1,000,000 копий/мл) и отсутствие цирроза печени.

Если через 3 мес после начала лечения интерфероном-a у больных сохраняются повышенный уровень АлАТ и HCV РНК в сыворотке, то лечение следует прекратить, так как вероятность достижения эффекта очень мала. Если активность АлАТ нормализуется и/или исчезает HCV РНК, то лечение продолжают в течение 12 мес. В большинстве клинических исследований изучалась эффективность интерферона-a-2b (Интрон), в других – интерферона-a-2a (Роферон), интерферона-a-n1 (Велферон), а также интерферона-a-n3, интерферона-b и консенсус- интерферона. Последний представляет собой полностью синтетический интерферон I типа, который был создан путем изучения нескольких подтипов интерферона-a и последующего синтеза химического вещества, имеющего наиболее часто встречавшуюся последовательность аминокислот. В целом результаты изучения всех интерферонов оказались сходными.

У большинства больных, получающих интерферон, в начале лечения наблюдаются гриппоподобные симптомы, однако они обычно уменьшаются при продолжении терапии. Более поздние нежелательные эффекты включают в себя утомление, алопецию, подавление костного мозга и нейропсихические нарушения. Тяжелые побочные эффекты (аутоиммунные заболевания, прежде всего щитовидной железы, выраженная депрессия, судороги и др.) наблюдаются менее, чем у 2% больных. Серьезным осложнением является обострение заболевания печени, для своевременного выявления которого необходимо регулярно определять активность сывороточной АлАТ (каждые 2–4 недели) и проводить общий анализ крови.

Помимо интерферона-a наиболее перспективным средством лечения хронического гепатита С считают рибавирин. Монотерапия рибавирином приводит к снижению активности АлАТ примерно у 50% больных хроническим гепатитом С, однако не влияет на сывороточные уровни HCV РНК. После прекращения лечения фактически у всех пациентов развивался рецидив. В связи с этим целесообразность монотерапии рибавирином вызывает сомнения. Более обещающим представляется применение рибавирина в комбинации с интерфероном-a.

S.Schalm и соавт. провели мета-анализ результатов лечения 186 пациентов с хроническим гепатитом С, которые были включены в 3 рандомизированных исследования. У 51 больного проводилась монотерапия рибавирином (1000–1200 мг/сут), у 37 – монотерапия интерфероном (3 МЕ три раза в неделю), у 78 – комбинированная терапия рибавирином и интерфероном в тех же дозах в течение 6 мес. В последней группе частота стойкого эффекта (нормализация АлАТ и отсутствие HCV РНК через 6 мес после прекращения лечения) была достоверно выше, чем при применении двух противовирусных препаратов по отдельности (коэффициент вероятности против монотерапии интерфероном 9,8). Вероятность стойкого эффекта на фоне комбинированной терапии составила 51% у больных, не получавших ранее интерферон, 52% – у больных, у которых после первоначального эффекта интерферона развился рецидив, и 16% – у больных, не ответивших на лечение интерфероном. Серьезных нежелательных явлений не наблюдали.

По мнению экспертов, терапия интерфероном-a показана больным хроническим гепатитом С при наличии стойкого повышения активности АлАТ (более 6 мес), положительной HCV РНК в сыворотке крови и портального или ступенчатого фиброза печени в сочетании по крайней мере с умеренными признаками воспаления и некроза. При наличии менее выраженных гистологических изменений, компенсированного цирроза печени, а также у пациентов в возрасте менее 18 или старше 60 лет решать вопрос о лечении следует индивидуально. Больным с декомпенсированным циррозом печени интерферон-a назначать нецелесообразно; таким пациентам может быть проведена трансплантация печени. Следует отметить, что подобные операции уже проводятся в России в Научном центре хирургии РАМН.

Противопоказания к применению интерферона-a включают в себя тяжелую депрессию в анамнезе, цитопению, злоупотребление алкоголем или наркоманию, гипертиреоз, трансплантацию почек или аутоиммунное заболевание. Терапия интерфероном повышает частоту элиминации HCV РНК у больных острым гепатитом, поэтому таким пациентам можно рекомендовать лечение.

Наиболее эффективным средством лечения хронического гепатита С остается интерферон-a, который следует применять в дозе 3 млн ед три раза в неделю подкожно в течение 12 мес. При неэффективности такой терапии наиболее оправданным представляется применение интерферона-a в комбинации с рибавирином (предпочтительно в рамках клинического исследования). Показаниями к противовирусной терапии служат стойкое повышение активности АлАТ (более 6 мес), наличие HCV РНК в сыворотке и результаты биопсии печени, демонстрирующие наличие портального или ступенчатого фиброза и по крайней мере умеренные признаки воспаления и некроза.