Задаксин® (Тимозин­a1, тимозин a, тимальфазин)

---

А.О. Буеверов, М.В. Маевская
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Опубликовано в журнале "Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии" (УДК [616.36­002.12:578.891]­002.06)

Цель обзора. Оценка результатов научных исследований, касающихся изучения механизмов действия и клинического применения иммуномодулятора тимозина­a1 в лечении больных хроническими гепатитами В и С.

Основные положения. Тимозин­a1 (тимозин a, тимальфазин, Задаксин®) – ацетилированный 28­аминокислотный полипептид, влияет на клетки иммунной системы, участвующие в противовирусном ответе, а также прямо воздействует на инфицированные вирусом гепатоциты. Иммуномодулирующий эффект тимозина­a1 проявляется в повышении количества CD4­, CD8­лимфоцитов и NK­клеток, а также в приведении иммунного ответа к подтипу Th1. Противовирусное действие выражено в увеличении экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости 1­го класса на инфицированных клетках и прямом подавлении размножения вируса. В ряде исследований продемонстрировано, что комбинация тимозина­a1 и интерферона­a (ИФН­a), а также тимозина­a1 и ламивудина в лечении хронического гепатита В более эффективна по сравнению с монотерапией традиционными противовирусными препаратами. Действие тимозина­a1 проявляется более заметно в конце наблюдения за пациентами после завершения терапии. На основании проведенных исследований Азиатско­Тихоокеанская ассоциация по изучению печени (APASL) включила тимозин­a1 в перечень иммуномодулирующих препаратов для лечения хронического гепатита В. Тимозин­a1 также эффективен в составе тройной терапии при лечении одной из наиболее сложных групп пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С, не ответивших на терапию комбинацией интерферона­a и рибавирина.

Заключение. Тимозин­a1 может с успехом применяться в схемах комбинированной терапии больных хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) и хроническим вирусным гепатитом С (ХГС), заслуживая дальнейшего изучения.

Более чем 20­летний опыт этиотропной терапии больных хроническими гепатитами (ХГ) В, С и D свидетельствует, что возможность их радикального излечения связана с применением именно интерферона­a (ИФН­a) – стандартного или пегилированного. ИФН 1­го типа (a/) обладает сложным противовирусным действием, блокируя вирусную mРНК, запуская программу апоптоза инфицированных клеток, активируя латентную РНК­эндонуклеазу и непосредственно подавляя транскрипцию РНК­вирусов. Кроме того, этот тип ИФН оказывает иммуномодулирующее действие, стимулируя экспрессию антигенов HLA 1­го и 2­го классов, а также активируя макрофаги и NK­клетки (естественные киллеры). Комплексное действие ИФН­a, при необходимости дополняемое другими лекарственными средствами, обусловливает устойчивый вирусологический ответ у 50–90% больных ХГ С, 20–25% у больных ХГ D и 8–12% у больных ХГ В; в по­следнем случае в качестве оптимального исхода рассматривается исчезновение, или сероконверсия, HBsAg [2]. Вместе с тем, учитывая широчайшую распространенность хронических вирусных гепатитов – около 10% населения Земли болеют ими, – данные результаты далеки от идеала. В целях их улучшения проводятся клинические испытания новых противовирусных средств, таких как ингибиторы протеазы HCV. В то же время следует принимать во внимание, что в основе как повреждающего действия гепато­тропных вирусов на клетки печени, так и эффективного действия противовирусных препаратов лежит их влияние на те или иные звенья иммунной системы макроорганизма. Следовательно, иммуномодуляторы можно признать потенциально перспективными агентами, заслуживающими всестороннего исследования их клинического применения.

Механизм действия тимозина-aльфа1

Тимозин представляет собой ацетилированный полипептид, цепь которого состоит из 28 аминокислот. Обычная сывороточная концентрация составляет приблизительно 1 нг/мл [1]. Тимозин­a1 впервые был выделен из бычьей тимусной ткани, а затем стал воспроизводиться синтетическим путем. Как лекарственный препарат тимозин­a1 выпускается под названием «Задаксин», представляя собой очищенный лиофилизат, который перед проведением инъекции разводится 1 мл воды для инъекций и вводится подкожно. Введение 1,6 мг препарата увеличивает концентрацию тимозина­a1 в циркулирующей крови в 50–100 раз. Период полураспада составляет 2 ч. Препарат назначается преимущественно в дозе 1,6 мг подкожно 2 раза в нед.

Изучение механизма действия тимозина­a1 показало, что он не только влияет на соотношение участвующих в противовирусном ответе клеток иммунной системы и продуцируемых ими цитокинов, но и оказывает прямое действие на инфицированные вирусом клетки, что дает основание рассматривать его бинарный противовирусный эффект. Иммуномодулирующее влияние тимозина­a1 реализуется путем увеличения количества NK­клеток (естественных киллеров), CD4­ и CD8­лимфоцитов – хелперов и цитотоксических соответственно – посредством стимуляции дифференцировки стволовых клеток и подавления апоптоза Т­лимфоцитов. Иммунный ответ изменяется в направлении подтипа Th1 (преобладание активности Т­хелперов 1­го типа), что ведет к увеличению продукции Th1­цитокинов интерлейкина (ИЛ)­2, ИФН­ и снижению продукции Th2­цитокинов ИЛ­4, ИЛ­10. Человеческие CD4 Т­клетки, как известно, функционально гетерогенны и разделяются на два подтипа: подтип Th1 продуцирует ИФН­ и ИЛ­2, подтип Th2 продуцирует ИЛ­4, ИЛ­5 и ИЛ­10. Подтип Th1 иммунного ответа обусловливает мощную антивирусную реакцию, в то время как подтип Th2 ассоциируется с персистенцией вируса в организме и может представлять собой механизм ускользания вируса от иммунного ответа хозяина. Так, при острой HBV­инфекции тенденция к Th1­поляризованному фенотипу связана со спонтанным клиренсом вируса [1, 4, 6], в то время как ранняя ориентация иммунного ответа на синтез цитокинов Th2 способствует персистенции возбудителя.

Непосредственный противовирусный механизм тимозина­a1 выражен преимущественно увеличением экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости класса 1 (HLA­1) на инфицированных клетках, прямым подавлением вирусной репликации, а также повышением внутриклеточного уровня глютатиона [4, 6]. Известно, что инфицированные вирусом и опухолевые клетки обладают способностью к снижению экспрессии HLA­1, маскируясь от механизмов иммунной элиминации. Тимозин­a1 улучшает способность иммунной системы распознавать и уничтожать дефектные клетки.

Относительно недавно были получены новые данные о плейо­тропных эффектах тимозина­a1. Установлено, что этот полипептид стимулирует активность ядерного фактора транскрипции NF­kB. Включение тимозина­a1 в этапы данной реакции, в том числе посредством стимуляции клеточных поверхностных Toll­подобных рецепторов и их сигнального пути через молекулы traf­6 и IKKb, приводит к изменениям генной экспрессии как в иммуноцитах, так и в инфицированных клетках [1, 4, 6].

В исследовании E. Loggi и соавт. [8] in vitro оценивалось влияние ИФН, тимозина­a1 и их комбинации на продукцию цитокинов Th1 (ИЛ­2, ИФН) и Th2 (ИЛ­4, ИЛ­10), а также на синтез антивирусного белка 2’,5’­олигоаденилатсинтетазы мононуклеарами периферической крови у 12 больных с HBeAg­негативным ХГВ. Группу контроля составили 10 здоровых добровольцев без маркеров HBV и клинических признаков заболевания печени. Их демографические характеристики существенно не отличались от характеристик группы больных. Было показано, что мононуклеарные клетки периферической крови пациентов с хронической HBV­инфекцией вырабатывают большее количество ИЛ­2 в сравнении с контрольной группой, тогда как продукция ИФН­ не различалась между группами. Несмотря на небольшую выборку, эти результаты, по­видимому, отражают отсутствие стимуляции иммунной системы у здоровых людей, а не поляризацию на Th1­подтип у больных с инфекцией HBV, как сообщалось ранее. Данные, полученные in vitro, убеждают, что применение только тимозина­a1 или ИФН­a не способно модифицировать продукцию ИЛ­2 и ИФН­ в сравнении с исходными показателями. В то же время комбинация этих субстанций значительно увеличивает выработку ИЛ­2, который представляет собой типичный Th1­цитокин с антивирусными и иммуномодулирующими свойствами. Можно предположить, что комбинация ИФН­a и тимозина­a1 способствует контролю над хронической HBV­инфекцией.

Исходный уровень цитокинов Th2 у пациентов и у лиц контрольной группы был полностью противоположным, что объяснить гораздо труднее. В частности, более высокий уровень концентрации ИЛ­4 у пациентов ожидаем, что отражает поляризацию иммунного ответа на подтип Th2 при хронической инфекции. Вместе с тем более низкие уровни ИЛ­10 у пациентов с HBV вступают в противоречие с ранее полученными результатами. Эти противоречия частично можно истолковать разным дизайном выполненных в этой области исследований и неоднородностью изучаемых популяций. ИЛ­10 – это мощный иммуносупрессор, который, как продемонстрировано на животных, играет ключевую роль в истощении Т­клеток и персистенции вируса при хронической инфекции. В исследовании N. Hyodo и соавт. [7] обнаружено большое количество клеток, секретирующих ИЛ­10 у больных с инфекцией HBV после стимуляции мононуклеаров периферической крови HBсoreAg, в то время как в работе E. Loggi никакой специфической стимуляции не проводилось. Более того, необходимо указать, что E. Loggi использовал только образцы от пациентов с precore мутацией HBV (HBeAg­негативные, HBV ДНК­позитивные), хотя известно, что HBeAg играет существенную роль в формировании иммунотолерантности и анергии Т­лимфоцитов. Следовательно, precore мутации могут определенным образом влиять на синтез ИЛ­10, хотя для подтверждения этой гипотезы требуются дальнейшие исследования. Группа E. Loggi также показала, что у пациентов с инфекцией HBV продукция ИЛ­4 мононуклеарами клетками периферической крови не модифицируется различными экспериментальными условиями в сравнении с исходными значениями. Тем не менее воздействие ИФН­a значительно усиливает синтез ИЛ­10, в то время как тимозин­a1 индуцирует его выраженное снижение. Инкубация клеток с комбинацией тимозина­a1 и ИФН­a способна полностью изменить ИФН­индуцированное повышение ИЛ­10. Наконец, E. Loggi утверждает, что тимозин­a1 увеличивает синтез ИФН­индуцированной 2’,5’­олигоаденилатсинтетазы [8]. Таким образом, комбинация тимозина­a1 и ИФН­a индуцирует значительное увеличение уровня ИЛ­2 и блокирует вызываемое ИФН­a повышение уровня ИЛ­10, что может быть успешно использовано в лечении больных ХГВ.

Тимозин-aльфа1 в лечении больных хроническим гепатитом В

На основе приведенных выше данных были разработаны и проведены несколько клинических исследований эффективности тимозина­a1 в лечении пациентов ХГВ. Препарат назначали в дозе 1,6 мг 2 раза в нед в течение 6 или 12 мес. Полный ответ, который определялся нормализацией АлАТ, отсутствием HBV ДНК и HBeAg в сыворотке в течение 12 мес после окончания терапии, встречался у 40–45% и у 32% пролеченных пациентов HBeAg­позитивным и HBeAg­негативным ХГВ соответственно. Лечение больных с генотипом В HBV протекало успешнее, чем лечение больных с генотипом С (52% vs 24%, р=0,036). Другое исследование с участием 316 японских пациентов с HBeAg­позитивным ХГВ, получавших 0,8 мг или 1,6 мг тимозина­a1 6 раз в нед в течение первых 2 нед, а затем – 2 раза в нед в течение последующих 22 нед терапии, продемонстрировало сероконверсию HBeAg в 18,8% (доза 0,8 мг) и 21,5% случаев (доза 1,6 мг) соответственно [8]. В этой работе среди лиц с сероконверсией HBeAg вирусом с генотипом С было инфицировано 95% пациентов. Данные результаты сходны с показателями исследования, проведенноего на Тайване, в котором большинство больных с сероконверсией HBeAg (24%) также имели генотип С [8, 11].

Опубликованы результаты метаанализа из четырех рандомизированных контролируемых исследований, в которых сравнивалась эффективность тимозина­a1 и ИФН­a в лечении 199 больных ХГВ с помощью отношения шансов (odds ratio). На момент окончания шестимесячного курса терапии отношение шансов с 95%­м доверительным интервалом по вирусологическому, биохимическому и комбинированному ответам было ниже на фоне лечения тимозином­a1 в сравнении с лечением ИФН­a. Показатели составили 0,62 (0,35; 1,10), 0,60 (0,34; 1,05) и 0,54 (0,30; 0,97) соответственно. Однако к окончанию наблюдения картина кардинально изменилась: отношение шансов составило 3,47 (2,05; 6,71), 3,1 (1,74; 5,62) и 2,69 (1,47; 4,91) соответственно [11]. Следовательно, эффективность тимозина­a1 «раскрывается» с течением времени и начинает преобладать к окончанию наблюдения за пациентами после завершения курса лечения, в то время как результаты применения других противовирусных средств ухудшаются вследствие роста частоты рецидивов. Необходимо отметить, что в трех из четырех исследований анализировались пациенты с HBeAg­негативным вариантом ХГВ, поэтому полученные результаты более применимы именно к этому варианту хронической HBV­инфекции, доминирующему почти на всей территории Российской Федерации.

Проведено рандомизированное контролируемое исследование с участием 96 больных HBeAg­по­зитивным ХГВ, которым проводилось лечение лимфо­бластоидным ИФН­a в дозе 5 млн МЕ в комбинации с тимозином­a1 в дозе 1,6 мг 3 раза в нед; группа сравнения получала монотерапию лимфобластоидным ИФН­a в дозе 5 млн МЕ также 3 раза в нед. Длительность курса составила 24 нед. Результаты показали, что HBeAg исчезал в 45,8% и 28% случаев (соответственно) через год после окончания терапии (р=0,067). Достоверных различий в уровне сероконверсии HBeAg (43,8% vs 28% соответственно, р=0,104) и нормализации активности АлАТ (56,3% vs 53% соответственно, р=0,982) через год после курса не выявлено. Лечение тимозином­a1 китайских пациентов с HBeAg­негативным ХГВ (доза 1,6 мг 2 раза в нед, курс 6 мес) показало наличие полного ответа, определяемого как нормализация активности АлАТ и отсутствие HBV ДНК методом ПЦР у 11 из 26 больных (42,3%) через 6 мес после окончания терапии. Главными преимуществами лечения тимозином­a1 служат фиксированная длительность курса и минимальное количество побочных эффектов [6].

На основании проведенных исследований Азиатско­Тихоокеанская ассоциация по изучению печени (APASL) включила тимозин­a1 в перечень иммуномодулирующих препаратов для лечения больных ХГВ помимо стандартного и пегилированного ИФН­a (ПегИФН­a). В результате были сформулированы рекомендации к применению иммуномодулирующей терапии при хроническом гепатите В [9], которые частично приводятся ниже.

1. HBeAg - позитивный хронический гепатит В

Полный курс лечения стандарт­ным ИФН­a, пегилированным ИФН­a или тимозином­a1 рекомендован пациентам с сывороточным уровнем HBV­ДНК >20 000 МЕ/мл и АлАТ >2 ґ ВЛН (верхний лимит нормы).
Дозы и длительность приме­нения:
– ИФН­a в дозе 5 млн МЕ ежедневно или 10 млн МЕ 3 раза в нед в течение 4–6 мес. Минимальная доза 5 млн MЕ 3 раза в нед может быть назначена пациентам азиатского происхождения;
– ПегИФН­a2а 180 мкг еженедельно или ПегИФН­a2b 1,5 мкг/кг веса тела еженедельно в течение 6–12 мес;
– тимозин­a1 1,6 мг 2 раза в нед в течение 6 мес.

2. HBeAg - негативный хронический гепатит В

Полный курс лечения стандарт­ным ИФН­a, пегилированным ИФН­a или тимозином­a1 рекомендован пациентам с сывороточным уровнем HBV ДНК >20 000 МЕ/мл и АлАТ >2–10 ґ ВЛН, или HBV­ДНК >2000 МЕ/мл с выраженными гистологическими изменениями в печени.
Дозы и длительность применения:
– ИФН­a в дозе 5 млн MЕ ежедневно или 10 млн MЕ 3 раза в нед в течение 12 мес. Минимальная доза 5 млн МЕ 3 раза в нед может быть назначена пациентам азиатского происхождения;
– ПегИФН­a2а 180 мкг еженедельно или ПегИФН­a2b 1,5 мкг/кг веса тела еженедельно в течение 12 мес;
– тимозин­a1 1,6 мг 2 раза в нед в течение 6–12 мес.

Если исходить из механизмов действия тимозина­a, то безусловный интерес представляет его комбинация с нуклеозидными аналогами, однако соответствующие исследования имеют ограничения: во­первых, они посвящены только комбинации тимозина­a1 с ламивудином, во­вторых, включают в основном пациентов с HBeAg­позитивным гепатитом. Y.Y. Zhang и соавт. недавно опубликовали результаты соответствующего метаанализа [12]. Комбинированная терапия тимозином­a1 и ламивудином по сравнению с монотерапией ламивудином у большего числа пациентов приводила к нормализации активности АлАТ (80,2% и 68,8%, р = 0,01), негативизации сывороточной HBV (84,7% и 74,9%, р = 0,02), сероконверсии HBeAg (45,1% 15,2%, р <0,0001).

Клиническое наблюдение 1. Больной М. 56 лет обратился за консультацией к гепатологу в амбулаторно­поликлиническое отделение клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова. В 30­лет­нем возрасте перенес аппенд­эктомию. Около года назад появились повышенная утомляемость, отеки голеней к вечеру. Проведено обследование, результаты которого позволили установить диагноз «цирроз печени в исходе хронического гепатита В, HBV ДНК+». Назначена терапия ламивудином 100 мг в сут, на фоне которой снизилась активность АлАТ с 138 ед/л до 34 ед/л, АсАТ с 160 ед/л до 43 ед/л при норме до 40 ед/л. В то же время через 8 мес лечения HBV ДНК в сыворотке сохранялась (количественное определение не выполнялось). Пациент по профессии дипломат, не курит, алкоголь употребляет эпизодически. Анамнез по заболеваниям печени не отягощен.

При объективном исследовании: состояние удовлетворительное. Гиперстенического телосложения, ИМТ 25 кг/м2. «Печеночных знаков» нет. Пастозность голеней. Склеры субиктеричны. Лимфоузлы не пальпируются. Над легкими везикулярное дыхание. Тоны сердца ритмичные, шумы не выслушиваются, АД 125 и 80 мм рт. ст., пульс 66 уд/мин. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, асцит физикально не определяется. Печень на 2 см ниже края реберной дуги, уплотнена, с заостренным краем. Пальпируется нижний полюс селезенки.

В клиническом анализе крови: Hb 119 г/л, эритроциты 3,1 млн/мкл, лейкоциты 3,8 тыс/мкл (формула не изменена), тромбоциты 96 тыс/мкл, СОЭ 20 мм/ч. Общий анализ мочи и кала без патологии. В биохимическом анализе крови: АлАТ 51 ед/л, АсАТ 56 ед/л (норма до 40 ед/л), гамма­глутамилтранспептидаза (ГГТП) 58 ед/л (норма до 61 ед/л), щелочная фосфатаза (ЩФ) 75 ед/л (норма до 92 ед/л), холин­эстераза 3633 МЕ (норма 4200–11 200 МЕ), общий билирубин 2,7 мг% (прямой 1,6 мг%, непрямой 1,1 мг%), общий белок 6,1 г%, альбумин 3,4 г%, белковые фракции и иммуноглобулины – без отклонений от нормы. ПИ 80%. Маркеры вирусных гепатитов: HBsAg(+), HBeAg(–), анти­HBeAg(+), анти­HBcore IgM(–), анти­HBcore IgG(+), HBV ДНК 6ґ104 коп/мл; анти­HCV, HCV РНК, анти­HDV, HDV РНК(–). Церулоплазмин, ферритин, 1­антитрипсин, аутоантитела в пределах нормы. УЗИ брюшной полости: небольшое количество свободной жидкости в брюшной полости, умеренная гепатоспленомегалия, расширение воротной и селезеночной вены. ЭГДС: варикозное расширение вен пищевода 1­й степени.

Клинический диагноз. Цирроз печени вирусной этиологии (HBeAg–, HBV ДНК+), класс В по Чайлду–Пью. Портальная гипертензия: асцит, ВРВП 1­й ст. Трехростковая цитопения.

С учетом данных анамнеза, динамики вирусологических маркеров и биохимических показателей констатирована первичная резистентность к ламивудину. На момент обращения в 2004 г. отсутствовала легальная возможность приобретения нуклеозидных аналогов нового поколения (энтекавир, телбивудин, тенофовир). Назначению ИФН­a этому пациенту препят­ствовали печеночная недостаточность и цитопения. Принимая во внимание накопленные научные данные, было решено начать лечение тимозином­a1 (задаксин) в стандартной дозировке 1,6 мг 2 раза в нед, не отменяя ламивудина. Самочувствие больного нормализовалось. При контрольном УЗИ асцит не определялся. Через 12 нед комбинированной терапии HBV ДНК в сыворотке не определялась, нормализовались активность АлАТ и АсАТ, уровни гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, альбумина, протромбина, холинэстеразы, в связи с чем в диагнозе стадия цирроза по Чайлду–Пью изменена с класса В на класс А. Сохранялась умеренная тромбоцитопения (99–121 тыс/мкл), не сопровождавшаяся геморрагическим синдромом. Нежелательных явлений в процессе лечения не наблюдалось. Через 6 мес оба препарата были отменены. Компенсация цирроза с отсутствием репликации вируса сохранялась на протяжении 22 мес, после чего связь с пациентом была потеряна в связи с его отъездом в длительную зарубежную командировку.

Тимозин­a1 в лечении больных хроническим гепатитом С

К настоящему времени накоплены определенные данные об эффективности тимозина­a1 в лечении одной из наиболее сложных групп пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С (HCV), не ответивших на терапию комбинацией ИФН­a и рибавирина [3].

Недавно опубликованы результаты исследования J.L. Poo и соавт., целью которого было изучение эффекта тимозина­a1 в комбинации с ПегИФН­a2а и рибавирином при повторном курсе лечения пациентов, не ответивших ранее на 6­месячную терапию ИФН­a и рибавирином [10]. В этом открытом исследовании 40 пациентов получали терапию тимозином­a1 (1,6 мг 2 раза в нед), ПегИФН­a2а (180 мкг 1 раз в нед) и рибавирином (от 800 до 1000 мг в сутки) в течение 48 нед. У всех пациентов был положительный тест на HCV РНК, повышенная активность АлАТ, и функция печени в стадии компенсации. Во всех случаях диагноз подтвержден результатами биопсии печени. Двадцать один пациент был инфицирован генотипом HCV 1a, 15 – 1b и 4 – 2b. Оценивали ранний вирусологический ответ (12 нед), ответ на момент окончания лечения (24 или 48 нед в зависимости от генотипа) и стойкий вирусологический ответ (48 или 72 нед), соответствующие неопределяемой сывороточной HCV РНК (<600 МЕ/мл). Схема исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема открытого мультицентрового исследования J. L. Poo и соавт. (2008)

Курс лечения, включая 24­недельный период наблюдения, завершили 38 пациентов. Полный ранний вирусологический ответ (РВО) наблюдался у 52,5%, уровень HCV РНК > 2log10 на 12­й неделе снизился в 57,5% случаев. На момент окончания лечения вирусологический ответ был получен в 52,6%, стойкий вирусологический ответ (СВО) – в 21,1% случаев. Среди пациентов с 1­м генотипом СВО был констатирован на 72­й неделе у 23,5% пациентов. Тимозин­a1 все больные переносили хорошо, уменьшения дозы не требовалось, побочных эффектов не отмечалось.

Безусловно, результаты исследования Роо требуют критического анализа. Тройная терапия проводилась с ПегИФН­a, тогда как в первом курсе использовался стандартный ИФН­a, что затрудняет интерпретацию результатов. Вместе с тем в исследовании HALT­C в группе пациентов, не от­ветивших на противовирусную терапию со стандартным ИФН­a, при повторном курсе с ПегИФН­a СВО был достигнут лишь у 12% больных (анализ intention­to­treat). Это приблизительно в 2 раза меньше, чем при тройной терапии с тимозином­a1, что весьма убедительно, хотя и косвенно указывает на преимущества данной схемы. В настоящее время в Европе проводится крупное рандомизированное контролируемое исследование тройной терапии с включением тимозина­a1, которое может подтвердить полученные ранее положительные результаты. В него включены 550 пациентов, не ответивших на ранее проведенное лечение ПегИФН­a и рибавирином. Этим больным проводится либо тройная терапия пегИФН­a 2а + тимозин­a1 + рибавирин, либо пегИФН­a2а + плацебо + рибавирин в течение 48 нед. Схема исследования приводится на рис. 2.

Рис. 2. Схема европейского исследования эффективности тройной схемы лечения пациентов с хроническим гепатитом С, ранее не ответивших на терапию пегилированным интерфероном/рибавирином

Клиническое наблюдение 2. Больной C. 41 года обратился за консультацией в клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатоло­гии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова после неэффективного курса противовирусной терапии хронического гепатита С. Анамнез заболевания с 2004 г. В 2007 г. проведен 48­недельный курс ПегИФН­a2b в комбинации с рибавирином (пациент инфицирован 1­м генотипом HCV). Достигнуты РВО и ответ на момент окончания терапии, однако через 4 мес развился вирусологический и биохимический рецидив.

Пациент работает в области информационных технологий, не курит, алкоголь употребляет умеренно. Другие причины поражения печени исключены. При объективном исследовании отклонений от нормы не выявлено.

В клиническом анализе крови: Hb 148 г/л, эритроциты 5,1 млн/мкл, лейкоциты 6,8 тыс/мкл (формула не изменена), тромбоциты 333 тыс/мкл, СОЭ 7 мм/час. Общий анализ мочи и кала без патологии. В биохимиче­ском анализе крови: АлАТ 99 ед/л, АсАТ 76 ед/л, ГГТП 32 ед/л, ЩФ 55 ед/л, холинэстераза 7671 МЕ, общий билирубин 0,8 мг%, общий белок 7,8 г%, альбумин 5,0 г%. ПИ 80%. Маркеры вирусных гепатитов: HBsAg(–), HBeAg(–), анти­HBeAg (–), анти­HBcore IgG(–), HBV ДНК(–); анти­HCV(+), HCV РНК генотип 1b, 2,1ґ106 коп/мл. Церулоплазмин, ферритин, 1­антитрипсин, аутоантитела в пределах нормы. Выполнена фиброэластография: плотность ткани печени 8,6 кПа, что соответствует стадии фиброза F2.

Клинический диагноз. Хро­нический гепатит С, HСV РНК генотип 1b, высокая виремия, F2 по фиброэластографии. Рецидив после комбинированной противовирусной терапии пегинтерфероном­a2b и рибавирином.

Начат курс повторной комбинированной противовирусной терапии ПегИФН­a2а 180 мкг/нед, рибавирином 1200 мг/д и тимозином­a1 1,6 мг 2 раза в нед длительностью 48 нед. Переносимость лечения хорошая, отмечались незначительная анемия и лейкопения. Через 4 нед констатирован быстрый вирусологический ответ, сопровождавшийся нормализацией активности трансаминаз; аналогичная картина сохранялась на протяжении всего курса. Через 6 мес после окончания терапии установлен СВО, причем в течение курса тройной терапии и последующего периода наблюдения у пациента не отмечено обострения генитального герпеса, ранее рецидивировавшего 3–4 раза в год на протяжении трех лет.

Итак, тимозин­a1 (Задаксин®) вследствие плейотропного иммуномодулирующего действия и почти полного отсутствия побочных эффектов может рассматриваться как перспективный компонент схем этиотропной терапии ХГВ и ХГС. В качестве средства для лечения этих заболеваний тимозин­a1 зарегистрирован в 35 странах мира [6]. Уникальной можно признать его способность не только сохранять, но и усиливать свое действие уже после завершения курса, что убедительно продемонстрировано на примере больных ХГВ. Тимозин­a1 с успехом применяется также в онкологии, в том числе в лечении пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой [5]. В последние годы его применяют при лечении пациентов с сепсисом, перитонитом, респираторным дистресс­синдромом, острой цитомегаловирусной инфекцией [4, 6]. Препарат безусловно требует дальнейшего изучения, в первую очередь у пациентов с хроническими вирусными гепатитами, не отвечающих на традиционные схемы лечения, а также с сопутствующей иммуноопосредованной патологией.

Список литературы

1. Раци Г. Комбинированная терапия при хронических вирусных гепатитах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2003. – № 5. – С. 58–66.
2. Рациональная фармакотерапия в гепатологии: Руководство для практикующих врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. – М.: Литтерра, 2009. – С. 131–138.
3. Camerini R., Ciancio A., De Rosa A., Rizzetto M. Studies of therapy with thymosin alpha1 in combination with pegylated interferon alpha2a and ribavirin in nonresponder patients with chronic hepatitis C // Ann. NY Acad. Sci. – 2007. – Vol. 1112. – P. 368–374.
4. Garaci E., Favalli C., Pica F. et al. Thymosin alpha 1: from bench to bedside // Ann NY Acad. Sci. – 2007. – Vol. 1112. – P. 225–234.
5. Gish R., Baron A. Hepatocellular carcinoma (HCC): current and evolving therapies // Drugs. – 2008. – Vol. 11. – P. 198–203.
6. Goldstein A.L., Goldstein A.L. From lab to bedside: emerging clinical applications of thymosin alpha1 // Expert. Opin. Biol. Ther. – 2009. – Vol. 9. – P. 593–608.
7. Hyodo N., Tajimi M., Ugajin T. et al. Frequencies of interferon­gamma and interleukin­10 secreting cells in peripheral blood mononuclear cells and liver infiltrating lymphocytes in chronic hepatitis B virus infection // Hepatol. Res. – 2003. – Vol. 27. – P. 109–116.
8. Loggi E., Gramenzi A., Margotti M. et al. In vitro effect of thymosin­alpha1 and interferon­alpha on Th1 and Th2 cytokine synthesis in patients with eAg­negative chronic hepatitis B // J. Viral Hepat. – 2008. – Vol. 15. – P. 442–448.
9. Piratvisuth T. Reviews for APASL guidelines: immunomodulatore therapy of chronic hepatitis B // Hepatol. Int. – 2008. – Vol. 2. – P. 140–146.
10. Poo J.L., Avila F.S., Kershenobich D. et al. Effectiveness of triple therapy with thy­malphasine, peginterferon 2a and ribavirin in treatment of hispanic patients with chronic hepatitis C infection who failed to respond to previous therapy // Ann. Hepatol. – 2008. – Vol. 7. – P. 369–375.
11. Yang Y.F., Zhao W., Zhong Y.D. et al. Comparison of the efficacy of thymosin al­pha­1 and interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis B: a meta­analysis //Antiviral Res. – 2008. – Vol. 77. – P. 136–141.
12. Zhang Y.Y., Chen E.Q., Yang J. et al. Treatment with lamivudine versus lamivudine and thymosin alpha­1 for e antigen­positive chronic hepatitis B patients: a meta­analysis // Virol. J. – 2009. – Vol. 25. – P. 63–69.

---

 

Реклама: