Липосомальный Рибавирин-ЛИПИНТ
Рибавирин-ЛИПИНТ® (Ribavirin-LIPINT)
Инструкция по применению, противопоказания и состав
Какой рибавирин лучше?
Рибавирин – противовирусный препарат, синтетический аналог нуклеозидов, механизм действия которых заключается в конкурентном ингибировании дегидрогеназы аденозинмонофосфата, что приводит к торможению синтеза вирусных РНК и ДНК. При этом рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках. Рибавирин легко проникает в пораженные клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирина трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Препараты рибавирина эффективны в отношении многих ДНК и РНК вирусов, не чувствительных к другим антивирусным препаратам. Из ДНК–содержащих вирусов наиболее чувствительными к рибавирину являются: Simple herpes virus, poks-virus, virus Mareks illness; а из РНК-содержащих вирусов - Influenza A B, paramyxovirus.
Основной способ применения - приём внутрь из расчёта 15 мг/кг/сут, что соответст-вует 800-1200 мг в день. Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (Тмаx=1,5 ч), после чего он быстро распределяется в организме. Абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65 %. Существует линейная зави-симость между дозой и показателем биодоступности при приеме разовых доз рибавири-на в количестве от 200 до 1200 мг. Рибавирин не связывается с белками плазмы.
Выводится рибавирин из организма медленно - после прекращения приема период полувыведения составляет около 298 часов, что говорит о его замедленном выведении из других участков организма, кроме плазмы. 10% выделяется с мочой.
Основной недостаток - токсичность
Несмотря на высокую активность рибавирина против многих вирусов, препарат не нашел широкого применения в практике здравоохранения из-за выраженной токсичности и используется в основном для лечения хронического гепатита С в комбинации с препаратами интерферона альфа.
Приём рибавирина противопоказан детям и подросткам до 18 лет, пожилым пациентам старше 60 лет, беременным, пациентам с тяжёлыми заболеваниями сердца, щитовидной железы с гормональной дисфункцией, с онкологическими заболеваниями, туберкулёзом, почечной недостаточностью, энцефалопатией, эпилепсией, другими психическими заболеваниями. Капсулированная и таблетированная формы при применении вызывают серьёзные побочные эффекты у пациентов, такие как, например, гемолитическая анемия. Гемолиз - основной токсический эффект рибавирина. Уменьшение уровня гемоглобина на 20 г/л, 30 г/л и 40 г/л наблюдалось соответственно у 31%, 27% и 23% больных, получавших комбинированную терапию рибавирином и интерфероном альфа-2b в течение 48 недель. Исходя из этого, в процессе лечения необходимо контролировать содержание гемоглобина, билирубина и мочевой кислоты. Типичными побочными эффектами являются диспноэ, кашель, нарушения сна, экзантема. Реже проявляются гриппоподобные явления с температурой, головной болью и болью в суставах, похудание, тошнота, выпадение волос, депрессия.
Редко наблюдаются наблюдаются изменения концентрации ТТГ и, как следствие, нарушения функции щитовидной железы, а также аллергические реакции (крапивница, бронхоспазм, анафилаксия). Нарушение функции щитовидной железы, требовавшее терапевтического лечения наблюдалось в 3% случаев. Крайне редко возникают симптомы аутоиммунных заболеваний, артериальной гипотензии, лейкопения, тромбоцитопения. В большинстве случаев анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения и тромбоцито-пения были мало выражены. Все наблюдаемые эффекты обратимы.
Рибавирин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием в дозах, значительно более низких, чем рекомендован для клинического применения, в связи с чем, больные (мужчины и женщины), принимающие рибавирин, а также их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 7 месяцев после его окончания; ежемесячно в течение всего этого периода женщинам необходимо проводить тесты на беременность.
Адресная доставка: токсичность ниже, эффективность выше
Рибавирин-ЛИПИНТ – новый препарат липосомального рибавирина, использующий механизм адресной доставки вещества. Рибавирин-ЛИПИНТ обладает меньшей токсичностью и более высокой терапевтической эффективностью, чем существующие препараты рибавирина.
Уникальная нанотехнология позволила заключить рибавирин в мельчайшие, искусственно созданные биоконтейнеры – липосомы. Это сферические микрочастицы, заполненные жидкостью. Их оболочка (мембрана) состоит из молекул тех же природных фосфолипидов, что входят в состав клеточных мембран. Доказано, что липосомы не обладают токсичностью и полностью биодеградируемы. Рибавирин, находящийся в липосоме, защищен от разрушения при воздействии внутренней среды организма. С другой стороны - оболочка не позволяет токсичному препарату превысить допустимую концентрацию в крови. Липосомы выполняют роль контейнера, из которого препарат высвобождается постепенно, в нужных дозах, и самое главное - в определенных органах-мишенях.
Уже в ЖКТ липосомы начинают предохранять рибавирин от разрушения. Всасывание происходит в проксимальной части тонкого кишечника. Известно, что тонко эмульгированные жиры, с величиной жировых капелек не более 0,5 мкм, частично всасываются через стенку кишечника без предварительного гидролиза. Средний размер липосом в препарате Рибавирин-ЛИПИНТ составляет 0,25 мкм. По своей физико-химической природе препарат оказывается подобен эмульгированным жирам. Частичное всасывание и взаимодействие со слизистой кишечника происходит без гидролиза и, соответственно, без деградации липосом, что способствует увеличению терапевтической эффективности рибавирина.
Поступив в кровяное русло, липосомы не связываются с белками крови, захватываются макрофагами и быстро оседают в органах мононуклеарно-фагоцитарной системы (МФС), преимущественно в печени. Так, естественная нацеленность макрофагов на липосомы реализует механизм адресной доставки рибавирина в печень. Это позволяет достичь максимальной концентрации рибавирина в печени и других органах МФС, и минимальной в крови. Быстрое выведение препарата Рибавирин-ЛИПИНТ из крови позволяет значительно снизить гемолитичес-кое действие рибавирина. Рибави-рин, заключенный в липосомы, не задерживается такими органами, как сердце, почки, мозг, а также клетками нервной системы, что значительно снижает кардиоток-сичность, нефротоксичность и нейротоксичность препарата.
Таким образом, липосомальная форма рибавирина обладает более низкой токсичностью, более высокой терапевтической эффективностью и биодоступностью, что подтверждено доклиническими и клиническими исследованиями Рибавирин-ЛИПИНТА.
Результаты доклинических испытаний
Доклинические испытания проводились в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Министерства здравоохранения Российской Федерации НИИ экспериментальной кардиологии [7].
Программа токсикологического исследования включала изучение токсичности и переносимости данной лекарственной формы. Кроме того, было проведено изучение аллергизирующих свойств препарата.
Подводя итоги токсикологического изучения новой лекарственной формы рибавирина для приема внутрь Рибавирин-ЛИПИНТ при различных способах однократного введения лабораторным собакам, можно отметить, что данная лекарственная форма препарата является малотоксичной.
Изучение токсичности в условиях хронического эксперимента проведено на собаках при ежедневном 1-месячном введении в желудок препарата в готовой лекарственной форме в дозе 133 мг/кг, превышающей высшую суточную дозу для человека (1000 мг/чел./сутки или 13,3 мг/кг/сутки) в 10 раз.
Как показали проведенные исследования, в испытанной дозе препарат хорошо переносится животными и не влияет на гематологические показа-тели, функциональное состояние основных органов и систем организма (по данным использованных биохимических тестов и ЭКГ). Отсутствие токсичес-ких повреждений внутренних органов, связанных с действием препарата, было подтверждено результатами патоморфологических исследований, проведенных после окончания хронического эксперимента. При изучении аллергизирующих свойств установлено, что при 5-кратном внутрижелудоч-ном введении морским свинкам в сенсибилизирующих дозах 66,5 и 13,3 мг/кг и при внутрижелудочном введении разрешающей дозы препарата (133 мг/кг) на 14 и 21 дни после сенсибилизации Рибавирин-ЛИПИНТ не вызывает аллергических реакций по I-му типу.
Рибавирин-ЛИПИНТ в испытанных схемах сенсибилизации не проявляет аллергизирующего действия в реакции гиперчувствительности замедленного типа на морских свинках и в реакции подколенного лимфоузла у мышей.
Таким образом, новая липосомированная лекарственная форма рибавирина является малотоксичной. Так же, было установлено, что у липосомальной формы выше биодоступность (C max и AUC увеличивались на 70%), и за счет этого, возможно уменьшение терапевтической дозы и, как следствие, уменьшение побочных эффектов при лечении [7, 8].
Результаты клинических исследований
В 2006-2007 годах было проведено клиническое исследование «Оценка переносимости и терапевтической эффективности липосомальных препаратов Рибавирин-ЛИПИНТ и Реаферон-ЕС-Липинт в комплексной противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С». Исследование проходило на двух клинических базах: клиническое отделение вирусных гепатитов (2-я клиническая инфекционная больница ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ, г. Москва) и ООО «НПЦ Озонотерапии» (г. Москва) [1]. В рамках данного исследования был проведен сравнительный анализ двух комплексных схем лечения. Пациенты группы контроля получали стандартную схему с применением интерферона альфа-2b и рибавирина. Пациенты основной группы получали обычный и липосомированный интерферон альфа-2b, и липосомированный Рибавирин-ЛИПИНТ. Распределение больных по генотипу вируса гепатита С, степени активности АЛТ и по вирусной нагрузке приведено в таблицах 1 и 2.
Табл. 1. Распределение больных по генотипу HCV.
Табл. 2. Характеристика больных по степени активности АЛТ и степени виремии.
- Лучшая переносимость
Результаты исследования свидетельствуют о лучшей переносимости липосомального препарата Рибавирин-ЛИПИНТ у больных ХВГС. Пирогенных реакций не наблюдалось ни в одном случае. Со стороны клинического анализа крови не отмечалось изменений, потребовавших отмены лечения. В основной группе, использовавшей липосомированный Рибавирин-ЛИПИНТ, реже регистрировались побочные реакции, возможные при приеме рибавирина (желтуха, гипербилирубинемия, снижение гемоглобина и эритроцитов).
Несмотря на то, что благодаря адресной доставке, липосомальный Рибавирин способен к большей концентрации в печени, его токсическое влияние было в 1.75 раза меньше, чем в контрольной группе.
Желтушный синдром, как побочный эффект, на фоне применения липосо-мального Рибавирина встречался реже.
- Более быстрое клиническое улучшение
У больных, получавших липосомальный рибавирин, уже через 2-4 недели значительно улучшалось самочувствие. Имевшие место астено-вегетативные явления значительно уменьшались или полностью исчезали, повышалась работоспособность. В группе, получавшей обычный рибавирин, клиническое улучшение самочувствия наступало несколько позже - к концу второго месяца лечения.
Уменьшение/нормализация размеров печени наступала быстрее у больных, получавших Рибавирин-ЛИПИНТ. Так, к концу первого месяца, у 26% больных основной группы печень пальпировалась у края реберной дуги, в то время, как в контрольной группе – только к 3 месяцу лечения. Похожая динамика наблюдалась в отношении уменьшения размеров селезенки.
Нормализация уровня АЛТ в основной группе происходило быстрее, чем в контрольной. Через 6 месяцев лечения, к окончанию курса, активность АЛТ в контрольной группе все же превышала норму, в основной – не превышала. Изменения уровня АСТ в процессе лечения имели такую же тенденцию, как у АЛТ - более быстрая и стойкая нормализация активности АСТ происходи-ла в группе, получавшей липосомированный Рибавирин-ЛИПИНТ.
Наряду с клиническим улучшением отмечалось снижение уровня ферментемии уже через 2 недели приема препаратов. К 6 месяцам лечения в основной группе положительный биохимический эффект наблюдался в 1,4 раза чаще чем в контрольной группе.
- Более выраженный вирусологический ответ
Улучшение клинико-биохимических показателей происходило параллельно с уменьшением или исчезновением степени виремии. Через 2 месяца от начала лечения РНК HCV в основной группе сохранялась в 1,7 раза реже, чем в контрольной группе, а через 6 месяцев - в 2,75 раза реже, чем в контрольной.
Стойкий вирусологический ответ через 6 месяцев после окончания лечения был получен у 67,9% больных основной группы, в то время как в контрольной – у 48,2% больных.
Наиболее выраженное влияние противо-вирусной терапии на содержание РНК HCV наблюдалось в основной группе.
Рекомендации по применению
Рибавирин-ЛИПИНТ, лиофилизат для приготовления суспензии для приема внутрь, показан к применению для лечения хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b:
- для первичной терапии ранее не лечившихся интерфероном альфа пациентов;
- при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа у больных, не восприимчивых к монотерапии интерфероном альфа.
Препарат принимают внутрь одновременно с приемом пищи. Непосредственно перед применением к содержимому флакона добавляют 10-20 мл дистиллированной или охлажденной кипяченой воды. При встряхивании от 1 до 5 мин должна образоваться однородная суспензия.
Рекомендованы следующие схемы лечения:
- Доза Рибавирин-ЛИПИНТ составляет 1000 мг/сут (1 флакон утром и 1 флакон вечером). Одновременно назначают интерферон альфа (Реаферон-ЕС, Лайфферон и пр.) по 3 млн. МЕ 3 раза в неделю.
- Доза Рибавирин-Липинт составляет 1000 мг/сут (1 флакон утром и 1 вечером). Одновременно назначают интерферон альфа перорально (Реаферон-ЕС-Липинт») по 2 млн. МЕ через день и парентерально (Реаферон-ЕС, Лайфферон, и пр.) по 3 млн. МЕ 3 раза в неделю.
Вторая схема, с применением липосомального рибавирина и липосо-мального интерферона, апробирована клиническими исследованиями, оказалась высоко эффективной в лечении ХВГС, хорошо переносимой. Показано, что данная схема, по клиническим, биохимическим и вирусологическим показателям, превосходит стандартную комплексную схему противовирусной терапии с применением традиционных препаратов.
Длительность курса комбинированной терапии по данным схемам, как правило, составляет 24-48 нед. (для ранее не лечившихся пациентов - не менее 24 нед., а у пациентов с вирусом генотипа 1 - 48 нед.). При невосприимчивости к монотерапии интерфероном альфа или с рецидивом заболевания длительность курса составляет не менее 6 мес.
Литература:
- Отчет «Оценка переносимости и терапевтической эффективности липосомальных препаратов «Рибавирин липосомальный» и «Реаферон-ЕС-Липинт» в комплексной противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С». Москва,2007 г., 26с.
- Змызгова А.В. Интерферонотерапия вирусных гепатитов. Новосибирск, 2002. 110 с.
- Змызгова А.В., Земскова Л.Н., Кузнецова Е.Н., Колокольцов А.А. Первый опыт применения перорального липосомального рекомбинантного альфа-2b интерферона (Реаферона-ЕС-Липинта) для лечения больных ХВГС // Реаферон-ЕС-Липинт. Сборник статей и тезисов. Новосибирск, ЗАО «Вектор-Медика», 2003. С.16.
- Берг Т., Хофман Р.М., Теубер Ж. и др. Эффективность кратковременной комбинированной терапии ранее не лечившихся пациентов с хроническим гепатитом С препаратами рибавирин и альфа-интерферон с последующей монотерапией альфа-интерфероном. Рандомизированное испытание. Берлин, 1998. Рибавирин Медуна. Результаты клинических исследований, проведенных в ведущих медицинских центрах Германии. Медикофарма, 2003. С. 15 – 17.
- Теубер Ж., Берг Т., Хофман Р.М. и др. Лечение рибавирином и альфа-интерфероном хронического гепатита С у больных, не восприимчивых к первичной монотерапии альфа-интерфероном. Берлин, 2000. Там же. С. 15 – 17.
- Davis G.-L., Esteban R., Rustgi V. et al. Recombinant interferon alfa-2b alone or combination with ribavirin for treatment of interferon relapse in chronic hepatitis C.//N. Engl. J. Med., 1998, v. 339, p. 1493-1499.
- «Отчет о доклиническом токсикологическом изучении липосомальной формы рибавирина для приема внутрь («Рибавирин липосомальный)». Исследования выполнены в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Министерства здравоохранения Российской Федерации НИИ экспериментальной кардиологии под руководством руководителя лаборатории токсикологии, доктора медицинских наук, профессора Е.В.Арзамасцева в 2004 г.
- Отчет о научно-исследовательской работе «Изучение эффективности лечебно-профилактического действия рибавирина при пероральном применении при гриппозной инфекции у мышей». Новосибирск.2003 г, 8 с.
Реклама: |
---|
|