Липосомальный Рибавирин-ЛИПИНТ

---

Рибавирин-ЛИПИНТ® (Ribavirin-LIPINT)
Инструкция по применению, противопоказания и состав

Какой рибавирин лучше?

Основной недостаток - токсичность

Несмотря на высокую активность рибавирина против многих вирусов, препарат не нашел широкого применения в практике здравоохранения из-за выраженной токсичности и используется в основном для лечения хронического гепатита С в комбинации с препаратами интерферона альфа.

Приём рибавирина противопоказан детям и подросткам до 18 лет, пожилым пациентам старше 60 лет, беременным, пациентам с тяжёлыми заболеваниями сердца, щитовидной железы с гормональной дисфункцией, с онкологическими заболеваниями, туберкулёзом, почечной недостаточностью, энцефалопатией, эпилепсией, другими психическими заболеваниями. Капсулированная и таблетированная формы при применении вызывают серьёзные побочные эффекты у пациентов, такие как, например, гемолитическая анемия. Гемолиз - основной токсический эффект рибавирина. Уменьшение уровня гемоглобина на 20 г/л, 30 г/л и 40 г/л наблюдалось соответственно у 31%, 27% и 23% больных, получавших комбинированную терапию рибавирином и интерфероном альфа-2b в течение 48 недель. Исходя из этого, в процессе лечения необходимо контролировать содержание гемоглобина, билирубина и мочевой кислоты. Типичными побочными эффектами являются диспноэ, кашель, нарушения сна, экзантема. Реже проявляются гриппоподобные явления с температурой, головной болью и болью в суставах, похудание, тошнота, выпадение волос, депрессия.

Редко наблюдаются наблюдаются изменения концентрации ТТГ и, как следствие, нарушения функции щитовидной железы, а также аллергические реакции (крапивница, бронхоспазм, анафилаксия). Нарушение функции щитовидной железы, требовавшее терапевтического лечения наблюдалось в 3% случаев. Крайне редко возникают симптомы аутоиммунных заболеваний, артериальной гипотензии, лейкопения, тромбоцитопения. В большинстве случаев анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения и тромбоцито-пения были мало выражены. Все наблюдаемые эффекты обратимы.

Рибавирин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием в дозах, значительно более низких, чем рекомендован для клинического применения, в связи с чем, больные (мужчины и женщины), принимающие рибавирин, а также их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 7 месяцев после его окончания; ежемесячно в течение всего этого периода женщинам необходимо проводить тесты на беременность.

Адресная доставка: токсичность ниже, эффективность выше

Рибавирин-ЛИПИНТ – новый препарат липосомального рибавирина, использующий механизм адресной доставки вещества. Рибавирин-ЛИПИНТ обладает меньшей токсичностью и более высокой терапевтической эффективностью, чем существующие препараты рибавирина.

Уникальная нанотехнология позволила заключить рибавирин в мельчайшие, искусственно созданные биоконтейнеры – липосомы. Это сферические микрочастицы, заполненные жидкостью. Их оболочка (мембрана) состоит из молекул тех же природ­ных фосфолипидов, что входят в состав клеточных мембран. Доказано, что липосомы не обладают токсичностью и полностью биодеградируемы. Рибавирин, находящийся в липосоме, защищен от разрушения при воздействии внутренней среды организма. С другой стороны - оболочка не позволяет токсичному препарату превысить допустимую концентрацию в крови. Липосомы выполняют роль контейнера, из которого препарат высвобождается постепенно, в нужных дозах, и самое главное - в определенных органах-мишенях.

Уже в ЖКТ липосомы начинают предохранять рибавирин от разрушения. Всасывание происходит в проксимальной части тонкого кишечника. Известно, что тонко эмульгированные жиры, с величиной жировых ка­пелек не более 0,5 мкм, частично всасываются через стенку кишечника без предварительного гидролиза. Средний размер липосом в препарате Рибавирин-ЛИПИНТ составляет 0,25 мкм. По своей физико-химической природе препарат оказывается подобен эмульгированным жирам. Частичное всасывание и взаи­модействие со слизистой кишечника происходит без гидролиза и, соот­ветственно, без деградации липосом, что способствует увеличению терапевтической эффективности рибавирина.

Поступив в кровяное русло, липосомы не связываются с белками крови, захватываются макрофагами и быстро оседают в органах мононуклеарно-фагоцитарной системы (МФС), преимущественно в печени. Так, естественная нацеленность макрофагов на липосомы реализует механизм адресной доставки рибавирина в печень. Это позволяет достичь максимальной концентрации рибавирина в печени и других органах МФС, и минимальной в крови. Быстрое выведение препарата Рибавирин-ЛИПИНТ из крови позволяет значительно снизить гемолитичес-кое действие рибавирина. Рибави-рин, заключенный в липосомы, не задерживается такими органами, как сердце, почки, мозг, а также клетками нервной системы, что значительно снижает кардиоток-сичность, нефротоксичность и нейротоксичность препарата.

Таким образом, липосомальная форма рибавирина обладает более низкой токсичностью, более высокой терапевтической эффективностью и биодоступностью, что подтверждено доклиническими и клиническими исследованиями Рибавирин-ЛИПИНТА.

Результаты доклинических испытаний

Доклинические испытания проводились в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Министерства здравоохранения Российской Федерации НИИ экспериментальной кардиологии [7].

Программа токсикологического исследования включала изучение токсичности и переносимости данной лекарственной формы. Кроме того, было проведено изучение аллергизирующих свойств препарата.

Подводя итоги токсикологического изучения новой лекарственной формы рибавирина для приема внутрь Рибавирин-ЛИПИНТ при различных способах однократного введения лабораторным собакам, можно отметить, что данная лекарственная форма препарата является малотоксичной.

Изучение токсичности в условиях хронического эксперимента проведено на собаках при ежедневном 1-месячном введении в желудок препарата в готовой лекарственной форме в дозе 133 мг/кг, превышающей высшую суточную дозу для человека (1000 мг/чел./сутки или 13,3 мг/кг/сутки) в 10 раз.

Как показали проведенные исследования, в испытанной дозе препарат хорошо переносится животными и не влияет на гематологические показа-тели, функциональное состояние основных органов и систем организма (по данным использованных биохимических тестов и ЭКГ). Отсутствие токсичес-ких повреждений внутренних органов, связанных с действием препарата, было подтверждено результатами патоморфологических исследований, проведенных после окончания хронического эксперимента. При изучении аллергизирующих свойств установлено, что при 5-кратном внутрижелудоч-ном введении морским свинкам в сенсибилизирующих дозах 66,5 и 13,3 мг/кг и при внутрижелудочном введении разрешающей дозы препарата (133 мг/кг) на 14 и 21 дни после сенсибилизации Рибавирин-ЛИПИНТ не вызывает аллергических реакций по I-му типу.

Рибавирин-ЛИПИНТ в испытанных схемах сенсибилизации не проявляет аллергизирующего действия в реакции гиперчувствительности замедленного типа на морских свинках и в реакции подколенного лимфоузла у мышей.

Таким образом, новая липосомированная лекарственная форма рибавирина является малотоксичной. Так же, было установлено, что у липосомальной формы выше биодоступность (C max и AUC увеличивались на 70%), и за счет этого, возможно уменьшение терапевтической дозы и, как следствие, уменьшение побочных эффектов при лечении [7, 8].

Результаты клинических исследований

В 2006-2007 годах было проведено клиническое исследование «Оценка переносимости и терапевтической эффективности липосомальных препаратов Рибавирин-ЛИПИНТ и Реаферон-ЕС-Липинт в комплексной противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С». Исследование проходило на двух клинических базах: клиническое отделение вирусных гепатитов (2-я клиническая инфекционная больница ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ, г. Москва) и ООО «НПЦ Озонотерапии» (г. Москва) [1]. В рамках данного исследования был проведен сравнительный анализ двух комплексных схем лечения. Пациенты группы контроля получали стандартную схему с применением интерферона альфа-2b и рибавирина. Пациенты основной группы получали обычный и липосомированный интерферон альфа-2b, и липосомированный Рибавирин-ЛИПИНТ. Распределение больных по генотипу вируса гепатита С, степени активности АЛТ и по вирусной нагрузке приведено в таблицах 1 и 2.

Табл. 1. Распределение больных по генотипу HCV.

Табл. 2. Характеристика больных по степени активности АЛТ и степени виремии.

- Лучшая переносимость

Результаты исследования свидетельствуют о лучшей переносимости липосомального препарата Рибавирин-ЛИПИНТ у больных ХВГС. Пирогенных реакций не наблюдалось ни в одном случае. Со стороны клинического анализа крови не отмечалось изменений, потребовавших отмены лечения. В основной группе, использовавшей липосомированный Рибавирин-ЛИПИНТ, реже регистрировались побочные реакции, возможные при приеме рибавирина (желтуха, гипербилирубинемия, снижение гемоглобина и эритроцитов).

Несмотря на то, что благодаря адресной доставке, липосомальный Рибавирин способен к большей концентрации в печени, его токсическое влияние было в 1.75 раза меньше, чем в контрольной группе.

- Более быстрое клиническое улучшение

У больных, получавших липосомальный рибавирин, уже через 2-4 недели значительно улучшалось самочувствие. Имевшие место астено-вегетативные явления значительно уменьшались или полностью исчезали, повышалась работоспособность. В группе, получавшей обычный рибавирин, клиническое улучшение самочувствия наступало несколько позже - к концу второго месяца лечения.

Уменьшение/нормализация размеров печени наступала быстрее у больных, получавших Рибавирин-ЛИПИНТ. Так, к концу первого месяца, у 26% больных основной группы печень пальпировалась у края реберной дуги, в то время, как в контрольной группе – только к 3 месяцу лечения. Похожая динамика наблюдалась в отношении уменьшения размеров селезенки.

Нормализация уровня АЛТ в основной группе происходило быстрее, чем в контрольной. Через 6 месяцев лечения, к окончанию курса, активность АЛТ в контрольной группе все же превышала норму, в основной – не превышала. Изменения уровня АСТ в процессе лечения имели такую же тенденцию, как у АЛТ - более быстрая и стойкая нормализация активности АСТ происходи-ла в группе, получавшей липосомированный Рибавирин-ЛИПИНТ.

Наряду с клиническим улучшением отмечалось снижение уровня ферментемии уже через 2 недели приема препаратов. К 6 месяцам лечения в основной группе положительный биохимический эффект наблюдался в 1,4 раза чаще чем в контрольной группе.

- Более выраженный вирусологический ответ

Улучшение клинико-биохимических показателей происходило параллельно с уменьшением или исчезновением степени виремии. Через 2 месяца от начала лечения РНК HCV в основной группе сохранялась в 1,7 раза реже, чем в контрольной группе, а через 6 месяцев - в 2,75 раза реже, чем в контрольной.

Стойкий вирусологический ответ через 6 месяцев после окончания лечения был получен у 67,9% больных основной группы, в то время как в контрольной – у 48,2% больных.

Рекомендации по применению

Рибавирин-ЛИПИНТ, лиофилизат для приготовления суспензии для приема внутрь, показан к применению для лечения хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b:

• для первичной терапии ранее не лечившихся интерфероном альфа пациентов;
• при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа у больных, не восприимчивых к монотерапии интерфероном альфа.

Препарат принимают внутрь одновременно с приемом пищи. Непосредственно перед применением к содержимому флакона добавляют 10-20 мл дистиллированной или охлажденной кипяченой воды. При встряхивании от 1 до 5 мин должна образоваться однородная суспензия.

Рекомендованы следующие схемы лечения:

1. Доза Рибавирин-ЛИПИНТ составляет 1000 мг/сут (1 флакон утром и 1 флакон вечером). Одновременно назначают интерферон альфа (Реаферон-ЕС, Лайфферон и пр.) по 3 млн. МЕ 3 раза в неделю.
2. Доза Рибавирин-Липинт составляет 1000 мг/сут (1 флакон утром и 1 вечером). Одновременно назначают интерферон альфа перорально (Реаферон-ЕС-Липинт») по 2 млн. МЕ через день и парентерально (Реаферон-ЕС, Лайфферон, и пр.) по 3 млн. МЕ 3 раза в неделю.

Вторая схема, с применением липосомального рибавирина и липосо-мального интерферона, апробирована клиническими исследованиями, оказалась высоко эффективной в лечении ХВГС, хорошо переносимой. Показано, что данная схема, по клиническим, биохимическим и вирусологическим показателям, превосходит стандартную комплексную схему противовирусной терапии с применением традиционных препаратов.

Длительность курса комбинированной терапии по данным схемам, как правило, составляет 24-48 нед. (для ранее не лечившихся пациентов - не менее 24 нед., а у пациентов с вирусом генотипа 1 - 48 нед.). При невосприимчивости к монотерапии интерфероном альфа или с рецидивом заболевания длительность курса составляет не менее 6 мес.

Литература:

1. Отчет «Оценка переносимости и терапевтической эффективности липосомальных препаратов «Рибавирин липосомальный» и «Реаферон-ЕС-Липинт» в комплексной противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С». Москва,2007 г., 26с.
2. Змызгова А.В. Интерферонотерапия вирусных гепатитов. Новосибирск, 2002. 110 с.
3. Змызгова А.В., Земскова Л.Н., Кузнецова Е.Н., Колокольцов А.А. Первый опыт применения перорального липосомального рекомбинантного альфа-2b интерферона (Реаферона-ЕС-Липинта) для лечения больных ХВГС // Реаферон-ЕС-Липинт. Сборник статей и тезисов. Новосибирск, ЗАО «Вектор-Медика», 2003. С.16.
4. Берг Т., Хофман Р.М., Теубер Ж. и др. Эффективность кратковременной комбинированной терапии ранее не лечившихся пациентов с хроническим гепатитом С препаратами рибавирин и альфа-интерферон с последующей монотерапией альфа-интерфероном. Рандомизированное испытание. Берлин, 1998. Рибавирин Медуна. Результаты клинических исследований, проведенных в ведущих медицинских центрах Германии. Медикофарма, 2003. С. 15 – 17.
5. Теубер Ж., Берг Т., Хофман Р.М. и др. Лечение рибавирином и альфа-интерфероном хронического гепатита С у больных, не восприимчивых к первичной монотерапии альфа-интерфероном. Берлин, 2000. Там же. С. 15 – 17.
6. Davis G.-L., Esteban R., Rustgi V. et al. Recombinant interferon alfa-2b alone or combination with ribavirin for treatment of interferon relapse in chronic hepatitis C.//N. Engl. J. Med., 1998, v. 339, p. 1493-1499.
7. «Отчет о доклиническом токсикологическом изучении липосомальной формы рибавирина для приема внутрь («Рибавирин липосомальный)». Исследования выполнены в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Министерства здравоохранения Российской Федерации НИИ экспериментальной кардиологии под руководством руководителя лаборатории токсикологии, доктора медицинских наук, профессора Е.В.Арзамасцева в 2004 г.
8. Отчет о научно-исследовательской работе «Изучение эффективности лечебно-профилактического действия рибавирина при пероральном применении при гриппозной инфекции у мышей». Новосибирск.2003 г, 8 с.

---

 

Реклама: